[发明专利]培哚普利特丁胺的新结晶形式

说明书

本发明涉及培哚普利特丁胺的新结晶形式。

培哚普利及其可药用盐是已知的血管紧张肽转变酶抑制剂并且用于治疗心血管疾病，尤其是治疗高血压和心力衰竭。培哚普利在化学上被称为(2S，3aS，7aS)-((2-(1-(乙氧基羰基)-(S)-丁基氨基)-(S)-丙酰基)八氢-吲哚-2-甲酸并且可以用式(I)表示。

培哚普利作为旋光纯的S，S，S，S，S异构体并且以钠盐的形式首先公开于EP 0049658 B1和US 4,508,729。许多以后的专利和专利申请例如EP0308341 B1、EP 1279665 A1、EP 1333026 A1、WO 2004/099236描述了多种制备培哚普利的方法。

非盐形式的培哚普利是油状、无定形或几乎不结晶物质，这取决于制备方法和杂质的存在。除了在制备过程中形成的副产物外，在粗的培哚普利中也存在作为杂质的培哚普利的降解产物，例如二酮哌嗪和培哚普利拉。

可药用化合物需要以高纯度获得并且需要长时间稳定。另外，重要的是该化合物具有有价值的分离特性，例如过滤和干燥以在工业规模制备。

至今仅培哚普利的叔丁基胺盐，即培哚普利特丁胺首先公开于EP0308341，其具有足够好的结晶性质以用于制药目的(即具有很好的确定的并且稳定的物理性质)。培哚普利特丁胺可以以不同的结晶形式获得，这取决于结晶条件，例如溶剂体系、培哚普利特丁胺浓度和冷却动力学。EP1296947 B1公开了培哚普利特丁胺结晶形式α从乙酸乙酯中结晶，EP1294689 A公开了培哚普利特丁胺结晶形式β从二氯甲烷或乙酸乙酯中结晶，EP 1296948 B1公开了培哚普利特丁胺结晶形式γ从氯仿中结晶，并且WO 2004/113293公开了培哚普利特丁胺结晶形式δ和结晶形式ε的结晶。结晶形式ε是通过从包含1.5至2.5％(体积/体积)水的叔丁基甲基醚中结晶获得的，而结晶形式δ是通过共沸蒸馏从结晶形式ε获得的。

但是，仍然需要获得在分离和纯化方面具有改善的性质的培哚普利特丁胺的新结晶形式。

本发明的第一个目标涉及培哚普利特丁胺的新结晶形式，即形式D，其具有粉末X-射线衍射图谱，该图谱包含以下特征反射角2θ：5.3±0.2°、10.7±0.2°、16.1±0.2°、24.4±0.2°和27.0±0.2°。

培哚普利特丁胺的新结晶形式D具有如图1所示的粉末X-射线衍射图谱并且显示出以下特征2θ角：

2θ角(°)    D值(埃)    强度(％)

5.3          16.61      7

8.4          10.52      8

9.4          9.37       45

10.7         8.29       6

14.7         6.01       11

15.5         5.71       23

16.1         5.52       100

16.8         5.29       7

17.7         5.00       10

18.4         4.83       8

19.4         4.58       6

19.7         4.51       5

20.1         4.41       5

21.2         4.20       13

21.5         4.14       48

21.7         4.09       18

23.0         3.86       5

23.5         3.78       8

24.4    3.64    11

25.8    3.45    5

27.0    3.30    13

27.4    3.25    6

28.7    3.11    4

29.0    3.08    3

30.4    2.94    3

32.3    2.77    6

34.1    2.62    2

35.3    2.54    4

36.8    2.44    2