[发明专利]结晶培哚普利的制备方法

说明书

本发明涉及高纯结晶培哚普利的新型制备方法。本发明还涉及新型培哚普利烷基铵盐。

已知培哚普利及其药学上可接受的盐是血管紧张素转化酶抑制剂，并用于治疗心血管病，尤其是治疗高血压和心力衰竭。培哚普利在化学上被称作(2S，3aS，7aS)-((2-(1-(乙氧基羰基)-(S)-丁基氨基)-(S)-丙酰基)八氢吲哚-2-甲酸，并可以表示为式(I)。

培哚普利最初在EP 0049658 B1和US 4,508,729中作为光学纯的S，S，S，S，S异构体并以钠盐形式公开。许多后来的专利和专利申请，例如EP0308341 B1、EP 1279665 A1、WO 2004/099236描述了培哚普利的各种制备方法。

非盐形式的培哚普利是油状、非晶或几乎不结晶的材料，这取决于其制备方法和存在的杂质。迄今只有最初在EP 0308341中公开的培哚普利的叔丁基胺盐，即培哚普利叔丁基胺，具有用于制药用途的足够好的结晶性质(即具有明确且稳定的物理性质)。EP 1296947 B1、EP 1294689 A和EP 1296948 B1分别公开了培哚普利叔丁基胺的α、β和γ晶形。WO2004/113293公开了培哚普利叔丁基胺的δ和ε晶形，WO 2004/046172公开了培哚普利叔丁基胺的一水合物。

也可以提到涉及纯培哚普利叔丁基胺制备方法的现有技术文献。例如，WO 2005/019173描述了如下制备纯培哚普利叔丁基胺的方法：在4.0至6.5的pH值下用合适的有机溶剂萃取培哚普利或其盐的水溶液，然后分离有机层，并通过添加叔丁基胺来制备培哚普利叔丁基胺。但是，该文献和任何其它公开的现有技术文献都没有公开结晶培哚普利的离析。

仅在专利申请PCT/EP2005/00283中公开了结晶培哚普利及其制备方法。根据所述申请中描述的方法，通过柱过滤法提纯粗制培哚普利。但是，柱过滤法不方便用于以工业规模进行的方法。

因此需要开发出改进的制备结晶培哚普利的方法，该方法可以以工业规模使用，并能够获得高纯最终产物。

本发明提供了经由选自由培哚普利叔辛基铵盐和培哚普利新戊基铵盐组成的组的新型培哚普利烷基铵盐制备结晶培哚普利的新型方法。

本发明的方法避免了与现有技术中已知的方法相关的缺陷(即柱过滤法的使用)，可以以工业规模制备结晶培哚普利并提供具有高色谱纯度的式(I)的结晶培哚普利。

本发明的第一目标涉及制备结晶培哚普利、优选具有至少99％色谱纯度的结晶培哚普利的方法，包括下列步骤：

(a)将粗制培哚普利转化成选自由培哚普利叔辛基铵盐和培哚普利新戊基铵盐组成的组的培哚普利烷基铵盐，

(b)由所述培哚普利烷基铵盐再生培哚普利，并离析结晶培哚普利。

在本发明的优选实施方案中，步骤(a)包括下列子步骤：

(a1)将粗制培哚普利溶于有机溶剂、或有机溶剂混合物、或有机溶剂与水的混合物中，

(a2)添加选自由叔辛基胺和新戊基胺组成的组的胺，

(a3)任选地，将所得溶液冷却至低于40℃的温度，和

(a4)分离所得沉淀物。

子步骤(a1)中所用的有机溶剂例如选自由酯、腈、酮、醚、氯化的烃和C₄-C₈烷基醇或其混合物组成的组。子步骤(a1)中所用的优选溶剂是酯或腈。子步骤(ba1)中所用的更优选溶剂是乙酸异丙酯、乙酸乙酯或乙腈。

子步骤(a1)中所用的用于制备培哚普利叔辛基铵盐的最优选的溶剂是乙腈，尤其是包含少量水、优选最多5％(w/w)的水、更优选大约0.5至大约3.5％水的乙腈。

子步骤(a1)中所用的用于制备培哚普利新戊基铵盐的最优选溶剂是乙酸乙酯。

可任选将获自子步骤(a1)的溶液过滤，以在子步骤(a2)中添加胺之前除去可能的不溶杂质。

步骤(a2)中所用的胺可以以纯净形式或溶解形式，优选在大约-20℃至所用有机溶剂的回流温度下，分一份、多份或逐滴添加。优选地，在大约30℃至大约40℃添加胺。胺以大约1∶1.1至大约1∶5当量、优选大约1∶1.5至大约1∶3当量过量添加。

在子步骤(a3)中，优选将溶液冷却至低于20℃的温度。更优选地，将包含叔辛基胺的溶液冷却至低于10℃，最优选冷却至0℃。

更优选地，将含新戊基胺的溶液冷却至低于0℃，最优选冷却至-10℃。

优选地，在子步骤(a4)中，通过过滤分离沉淀物。