[发明专利]有机化合物

说明书

本申请要求于2005年6月6日提交的美国临时申请60/687,715的优先 权，该文献的内容引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及新的7，8-二氢-咪唑并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶-4-酮化合物 和7，8，9-三氢-[1H或2H]-嘧啶并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶-4(5H)-酮化合物、 它们的生产方法、它们作为药物的用途以及包含它们的药物组合物。最感 兴趣的是可用作磷酸二酯酶1(PDE1)抑制剂的新化合物，例如用于治疗涉 及多巴胺D1受体细胞内途径障碍的疾病，例如帕金森病、抑郁和认知功 能损害，例如在精神分裂症中。

发明背景

已经鉴别了十一个家族的磷酸二酯酶(PDE)，但是仅家族I的PDE， 即Ca²⁺-钙调蛋白-依赖性磷酸二酯酶(CaM-PDE)，已经被证明介导钙和环 核苷酸(例如cAMP和cGMP)信号传导途径。三种已知的CaM-PDE基因， 即PDE1A、PDE1B和PDE1C，均在中枢神经系统组织中有表达。PDE1A 在脑的各处均有表达，在海马区的CA1至CA3层以及小脑中的表达水平 较高，在纹状体中的表达水平低。PDE1A还在肺和心脏中有表达。PDE1B 在纹状体、齿状回、嗅束和小脑中的表达占优势，其表达与具有高水平多 巴胺能神经分布的脑区域有关。虽然PDE1B主要在中枢神经系统中表达， 但是其可以在心脏中被检测到。PDE1C主要在嗅上皮、小脑颗粒细胞和纹 状体中表达。PDE1C还在心脏和血管平滑肌中有表达。

环核苷酸磷酸二酯酶通过使这些环核苷酸水解为它们各自的无活性 5’-单磷酸盐(5’AMP和5’GMP)而降低细胞内cAMP和cGMP信号传导。 CaM-PDE在介导脑细胞、特别是称为基底核或纹状体的脑区域内的脑细 胞的信号转导方面起关键作用。例如，NMDA-型谷氨酸受体激活和/或多 巴胺D2受体激活导致细胞内钙浓度增加，从而导致效应子如钙调蛋白依 赖性激酶II(CaMKII)和钙调磷酸酶的激活以及CaM-PDE的激活，导致 cAMP和cGMP降低。另一方面，多巴胺D1受体激活导致钙依赖性核苷 酸环化酶的激活，从而导致cAMP和cGMP增加。这些环核苷酸又激活蛋 白激酶A(PKA；cAMP-依赖性蛋白激酶)和/或蛋白激酶G(PKG；cGMP- 依赖性蛋白激酶)，所述蛋白激酶使得下游信号转导途径元件如DARPP-32 (多巴胺和cAMP-调节的磷蛋白)和cAMP应答元件结合蛋白(CREB)磷酸 化。

因此，CaM-PDE可影响基底核(纹状体)中的多巴胺调节的和其它的细 胞内信号传导途径，包括但不限于氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压素、 CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA受体)、GABA、 乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、大麻素受体、利尿钠肽(例如ANP、BNP、 CNP)和内啡肽的细胞内信号传导途径。

磷酸二酯酶(PDE)活性、特别是磷酸二酯酶1(PDE1)活性在脑组织中 作为运动活性和学习及记忆调节剂起作用。PDE1是调节细胞内信号传导 途径的治疗靶点，优选在神经系统中，包括但不限于多巴胺D1受体、多 巴胺D2受体、氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压素、CCK、VIP、血 清素、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷 (例如A2A受体)、大麻素受体、利尿钠肽(例如ANP、BNP、CNP)或内啡 肽的细胞内信号传导途径。例如，PDE1B抑制应当通过保护cGMP和 cAMP免受降解来使得多巴胺D1激动剂的作用成为可能，并且应当通过 抑制PDE1活性类似地抑制多巴胺D2受体信号传导途径。细胞内钙的慢 性增加与各种疾病中的细胞死亡有关，特别是与神经变性疾病如阿尔茨海 默氏病、帕金森病和亨廷顿病以及导致中风和心肌梗塞的循环系统疾病中 的细胞死亡有关。因此，PDE1抑制剂可有效地用于特征在于多巴胺D1受 体信号传导活性降低的疾病，例如帕金森病、多动腿综合征、抑郁和认知 缺损。

因此，需要选择性地抑制PDE1活性、尤其是PDE1B活性的化合物。

发明概述