[发明专利]包含血小板聚集抑制剂的毫微粒和控制释放组合物

说明书

发明领域

本发明涉及用于预防和治疗缺血症状的组合物和方法。特别地，本发明涉及包含血小板聚集抑制剂的组合物，及制备和使用该组合物的方法。在本发明的一个实施方案中，该组合物是毫微粒的形式，同时也包含至少一种表面稳定剂。本发明也涉及控制递送血小板聚集抑制剂的新剂型。在本发明中使用的血小板聚集抑制剂包括西洛他唑及其盐和衍生物。

发明背景

间歇性跛行是腿部的疼痛，在行走时会发生，而在休息时则会消失。它的发生是因为动脉狭窄或阻塞减少了腿部的血流，导致在活动时腿部肌肉的氧水平不充分。

血小板聚集抑制剂可以通过扩张动脉从而改善血和氧的流动而减轻缺血症状的疼痛。特别地，在间歇性跛行的情况中，血小板聚集抑制剂改善了血和氧的向腿部的流动，使得患者能够比在疼痛发生前更长时间和更快地行走。

西洛他唑是一种抗血小板剂、血管舒张药和血小板聚集抑制剂，在用于预防和治疗缺血症状例如间歇性跛行中已经显示出有效性。尽管其作用机制还未完全明了，但是西洛他唑可以抑制磷酸二酯酶III并抑制cAMP降解。这些事件导致血小板和血管中cAMP的水平提高，分别导致了对血小板聚集的抑制和血管舒张。除了已报道的血管舒张和抗血小板作用外，西洛他唑降低了血凝块的能力，有人提出它对于原生质脂蛋白具有有益作用。通过抑制血小板凝结或聚集，增强和增加了血流。

在下列文献里已经描述了西洛他唑，例如美国专利4,277,479，题为“Tetrazolyl alkoxycarbostyril Derivatives andPharmaceutical Compositions Containing Them”；6,187,790，题为“Use of Cilostazo for Treatment of Sexual Dysfunction”；6,515,128，题为“Processes for Preparing Cilostazo”；6,531,603，6,573,382，6,531,603，6,657,061和6,660,864，都题为“Polymorphic Forms of6-[4-1(1-Cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)Butoxy]-3，4-Dihydro-2(1H)-Quinolinone”；6,525,201，6,660,773和6,740,758，都题为“Processes for Preparing 6-Hydroxy-3，4-Dihydroquinolinone，Cilostazol and N-(4-Methoxyphenyl)-3Chloropropionamide”和6,825,214，题为“Substantially Pure Cilostazol and Processesfor Making Same”。

西洛他唑的经验式是C₂₀H₂₇N₅O₂，它的分子量是369.46。西洛他唑的化学名称是6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，它具有下列化学结构：

西洛他唑

西洛他唑是白色到灰白色的晶体，或者是晶体粉末，易溶于氯仿，溶于二甲基甲酰胺、苄醇及氯仿和甲醇(1∶1)的混合物，微溶于甲醇和乙醇，几乎不溶于水和纯乙醚。

西洛他唑在美国可以作为Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.ofJapan的注册商品名PLETAL提供的剂型的一部分来施用。可用的PLETAL片剂是50mg三角形和100mg圆形的白色凹片剂。PLETAL片剂的成人常用剂量是100mg，每日2次，口服。高脂餐会增加PLETAL的吸收，因此PLETAL应当在饭后服用。由于指示其可以增加行走距离，因此PLETAL可以用于减轻间歇性跛行的症状。

血小板聚集抑制剂，例如西洛他唑及其盐和衍生物对于治疗患缺血症状的患者具有较高的治疗价值。但是，如果要满足每日服用2次该抑制剂的需要和饭后服用该抑制剂的进一步需要的话，严格的患者顺应性是该抑制剂治疗缺血症状的一个关键因素。此外，如此频繁的施用通常需要卫生护理人员的关注，并因此导致了与血小板聚集抑制剂治疗有关的花费非常高昂。因此，本领域需要新的血小板聚集抑制剂组合物，其克服了施用、顺应性和在治疗缺血症状时与其使用有关的其它问题。