[发明专利]人源化的抗－CD40抗体及其使用方法

说明书

连续性

本申请要求享有2005年5月26日提交的美国临时申请号60/684,853的优先权，其内容在这里整体引作参考。

背景

本发明概括地涉及用于诊断和治疗用途的人源化的抗-CD40抗体。更具体地，公开了用于治疗特征在于表达CD40的细胞的多种疾病或病症的人源化的抗-CD40抗体和使用方法。也公开了药物组合物和制品，例如包含人源化的抗-CD40抗体的试剂盒。

CD40是I型完整膜糖蛋白和肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族的成员。CD40在许多细胞类型上表达，包括正常和肿瘤B细胞，交错突细胞，基底上皮细胞和癌。它也存在于单核细胞、巨噬细胞、有些内皮细胞、和滤泡树突状细胞上。CD40在B细胞个体发育的早期表达，在出现CD10和CD19之后，但是在表达CD21、CD23、CD24和出现表面免疫球蛋白M(sIgM)之前，出现在B细胞前体上(Uckun等，1990，Blood15：2449)。尽管以前的报道指出，CD40会在B细胞终末分化成浆细胞后丧失，已经在扁桃体和骨髓-衍生的浆细胞上检测到CD40(Pellat-Decounynck等，1994，Blood 84：2597)。

CD40与它的配体和反受体CD40L(也称作CD154，gp39，和TRAP)的相互作用，会诱导体液和细胞-介导的免疫应答。CD40L是主要在激活的淋巴细胞、CD4⁺T细胞上表达的跨膜蛋白。象TNF家族的其它蛋白一样，CD40L的结构是非共价三聚体的结构。CD40-介导的信号传递似乎是T细胞-依赖性抗原引起的B细胞增殖、免疫球蛋白(Ig)同种型转换、生发中心组成、和记忆B细胞定型所必需的。CD40L与CD40的结合，会导致CD40多聚化、抗原呈递细胞(例如树突细胞，单核细胞，和B细胞)的活化信号的产生、和细胞因子-激活的成纤维细胞和上皮细胞的生长和分化信号的发生。尽管还没有完全阐明CD40分子在细胞分化中起作用的信号传递途径，CD40信号通过招募一系列TNF受体相关因子(″TRAFs″)，从多聚化的受体转导(Kehry，1996，J.Immumol.156：2345-2348)。TRAFs的亚型有差别地与TNF受体家族成员(包括CD40)相互作用，提供对许多种下游途径的刺激。TRAF1和TRAF2会参与细胞凋亡的调控(Speiser等，1997，J.Exp.Med.185：1777-1783；Yeh等，1997，Immunity 7：715-725)。TRAFs 2，5，和6会参与增殖和活化事件。在正常的B细胞中，CD40与CD40L的结合，会募集TRAF2和TRAF3到受体复合物，并诱导其它TRAF的向下调节(Kuhne等，1997，J.Exp.Med.186：337-342)。

在B细胞发育和分化过程中，细胞凋亡和CD40-介导的信号传递密切相关。B细胞中细胞凋亡的主要功能是未成熟的B细胞的克隆排除，认为这源自未成熟的B细胞中表面Ig的广泛交联。成熟B细胞的命运也受信号传递(通过表面Ig)和源自激活的T细胞的信号(推测是由CD40L分子介导)的组合的调控。来自表面Ig的信号和CD40的组合，可以克服细胞凋亡途径，并维持生发中心B细胞存活。生发中心中这样的从细胞凋亡的复苏，对于生产亲和抗体的记忆B细胞的发育是关键的。

在T和B细胞恶性肿瘤中，当恶性细胞暴露于导致正常淋巴细胞激活的刺激时，经常发生抗肿瘤作用(生长停止，有或没有细胞凋亡)。通过抗原受体或辅助刺激受体，已经用信号观察到该活化-诱导的生长停止(Ashwell等，1987，Science 237：61；Bridges等，1987，J.Immumol.139：4242；Page和Defranco，1988 J.Immunol.140：3717；和Beckwith等，1990，J.Natl.Cancer Inst.82：501)。抗-CD40抗体或可溶性CD40L的CD40刺激，会直接抑制B细胞淋巴瘤生长(Funakoshi等，1994，Blood83：2787-2784)。