[发明专利]脂质A类似物的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及用作药品的式(I)表示的脂质A类似物E5564(还已知为B1287，Eritoran的名称)的制造方法。

[化1]

背景技术

对于式(I)表示的E5564(还已知为B1287，Eritoran的名称)，已知对存在于革兰氏阴性菌外膜的脂多糖类(LPS：Lipopolysaccharide)成分或内毒素引起的致死率高的革兰氏阴性菌血症、尤其是内毒素休克的预防·治疗等具有优良的效果。此外，E5564对人也确认有优良的抗内毒素作用(非专利文献1)，此外，已知对能识别作为细菌菌体成分的受体之一的TLR4(Toll样受体4)也具有拮抗作用(参见专利文献1、非专利文献2)。报告了基于这些作用的E5564作为败血症(sepsis)、内毒素症(endotoxemia)、冠状动脉旁路形成手术的预后改善(CABG：prognosis of coronary-arterybypass graft surgeies)等的预防或治疗剂是特别有效的(参见例如专利文献2、3、4)。

在专利文献2中，记载了式(I)表示的E5564的自由体，在专利文献3中，记载了式(I)表示的E5564(B1287)。此外，在专利文献5、6和7中公开了E5564的合成方法。

根据在专利文献5、6和7中公开的合成方法，E5564的制备为在2种糖类(saccharide)结合后，引入2个酰基型侧链，但在用于侧链引入的官能团变化中需要多个工序，此外，在多个工序中，必须使用二氯甲烷。在专利文献6、7中，还公开了在预先引入1个酰基型侧链后，2种糖类结合的其它的合成方法，但剩余的第2个酰基型侧链的引入收率很低，此外，还不能回避使用二氯甲烷。此外，在专利文献3中，记载了预先引入2个酰基型侧链后，2种糖类结合，制造式(I)表示的脂质A类似物的方法。例如，在专利文献3实施例5的步骤3(p123-124)中，记载了本发明的式(VIII)化合物。然而，根据步骤3记载的方法，为了获得式(VIII)的化合物，必须以二氯甲烷为溶剂，在具有爆炸性的四唑存在下，引入亚磷酸基后，在温度-78℃下，投入高价的间氯过苯甲酸作为氧化剂以及通过柱色谱精制产物。此外，在步骤4(p124-125)中，公开了本发明的式(II)化合物和其四钠盐(B1287)的制造方法。根据该制造方法，必须向使用氮气填充球形包装的反应容器中输送四(三苯基膦)钯。此外，作为构成本发明脂质A类似物的β-D吡喃葡糖基部分的糖类的合成例，例如，在实施例1步骤3(p100-101)中，公开了由本发明的式(X)制造式(III)化合物的方法，但收率极低。

专利文献1：WO2004/071465

专利文献2：WO96/39411

专利文献3：WO2004/074303

专利文献4：US20050153929

专利文献5：US5750664

专利文献6：US5935938

专利文献7：US6417172

非专利文献1：Lynn et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.308(1)：175-181，2004)

非专利文献2：Mullarkey et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.304(3)：1093-1102，2003)

发明内容

发明要解决的课题

E5564作为败血症(sepsis)、内毒素症(endotoxemia)、冠状动脉旁路形成术的恢复期改善(CABG：prognosis of coronary-arterybypass graft surgeries)等的预防或治疗剂，显示出良好的作用，但已有的制造方法从作为医药原料药的商业生产的观点出发，在工序数繁多、原料原价、制造过程中的安全性、操作性、再现性等中存在问题。此外，根据已有的制造方法，在E5564的合成过程中，例如，作为反应溶剂，必须使用二氯甲烷，但二氯甲烷由于对人体的影响，根据联合国危险品分类(UN Hazard Class)，被分类为6.1[毒性物质]，根据药品注册技术要求国际协调会(ICH)的质量标准Q3C[关于杂质的标准：残留溶剂]，被分类为第2级[在药物中需要控制残留量的溶剂]。此外，在日本，设定了作为大气污染、水质污染的环境基准的上限值。