[发明专利]被取代的三唑衍生物和它们作为神经激肽3受体拮抗剂的用途

说明书

本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的酸加成盐，

其中

R¹是-(CRR’)_n-芳基、-(CRR’)_n-杂芳基、-(CRR’)_n-O-芳基或-(CRR’)_n-O-杂芳基，其中芳基或杂芳基基团是未取代的或被1个或2个选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷基、或取代的或未取代的苯基的取代基所取代，其中所述苯基上的取代基可以是低级烷基或卤素，或者是-(CRR’)_n-2-苯并[1.3]二氧杂环戊烯基；

R/R’彼此独立地是氢、低级烷基或与其所连接的碳原子一起构成环烷基基团；

R²/R³彼此独立地是氢、低级烷基、苯基或环烷基或与其所连接的N原子一起构成五元或六元饱和杂环；

n为0或1。

本发明包括式(I)化合物所有的立体异构体形式，包括单个的非对映异构体和对映异构体，及其外消旋的和非外消旋的混合物。

已经发现，上述化合物为人NK-3受体的选择性变构正性调节剂，用于治疗焦虑、抑郁、双极情感障碍、帕金森氏病、精神分裂症和疼痛。

三种主要的哺乳动物速激肽类：P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)属于神经肽类家族，其具有共同的羧基末端五肽序列Phe-X-Gly-Leu-Met-NH₂。作为神经递质，这些肽类通过三种不同的神经激肽(NK)受体NK-1、NK-2和NK-3产生其生物学活性。SP优先地与NK-1受体结合，NKA与NK-2结合，NKB与NK-3受体结合。

NK-3受体的特征在于主要在中枢神经系统中表达和其参与了中枢单胺能系统的调节。该性质使得NK-3受体成为中枢神经系统病症如焦虑、抑郁、双极情感障碍、帕金森氏病、精神分裂症和疼痛的潜在靶点(Neurosci.Letters，2000，283，185-188；Exp.Opin.Ther.Patents 2000，10，939-960；Neuroscience，1996，74，403-414；Neuropeptides，1998，32，481-488)。

神经激肽3受体在脑中表达，并且策略性地与其天然底物NKB一同位于去甲肾上腺素能和中脑多巴胺能通路。实际上，一种NK-3受体的肽激动剂senktide的中枢神经系统给药增加了去甲肾上腺素和多巴胺在脑部区域如额叶前皮质中的分布。NK-3受体在5-羟色胺能通路中较少，然而，senktide的脑室内给药引起5-羟色胺能刺激的行为表现，如前爪挠动，其被5-羟色胺耗竭所阻断。(Stoessl等人，1989，Neurosci.Letters，1987，80(3)，321-6)。

因此，NK-3受体的激活刺激了去甲肾上腺素能、多巴胺能和5-羟色胺能系统，即那些在SSRI(5-羟色胺再吸收抑制剂)和SNRI(5-羟色胺去甲肾上腺素再吸收抑制剂)的抗抑郁和抗焦虑效应中起重要作用的系统(Millan等人，Psychopharmacoogy 14(2000)，114-138)。实际上，初步的小鼠研究表明，在强迫游泳试验中NK-3激动剂aminosenktide的腹膜内给药出现了抗抑郁类的作用(Panocka等人，Peptides，2001，22(7)，1037-42)，而在高架十字迷宫试验中，senktide的脑室内给药显示了抗焦虑类的作用(Ribeiro和De Lima，Neurosci Letters，1998，258(3)，155-8)。

此外，由于认知损害是这些疾病的重要因素(Knapp等人，Br JPsychiatry，2002，18，19-23)，令人感兴趣的是senktide在胆碱能细胞体区域(隔区)的局部给药后刺激了海马中的乙酰胆碱。事实上，在认知试验中senktide改善了东茛菪碱诱导的损伤(Kameyama等人，Methods Find ExpClin Pharmacol.1998，20(7)，555-60)

总之，基于生物化学和行为学数据，预期NK-3受体的激活能够导致抗抑郁和抗焦虑类的效应，此外，改善由焦虑、抑郁、双极情感障碍、帕金森氏病、精神分裂症和疼痛的治疗所导致的可能的认知缺陷。

本说明书中所用的术语定义如下，不论其以单独或组合的形式出现。