[发明专利]合成取代的吡唑的方法

说明书

发明背景

本发明涉及一种取代吡唑的合成方法。该化合物作为一种抗糖尿病的化合 物是特别有效的。特别是已经证明该化合物具有作为胰高血糖素受体拮抗剂的 活性。

胰高血糖素作为主要调节激素用于减弱胰岛素在抑制肝脏葡糖异生作用， 并且作为对血糖水平下降的响应，胰高血糖素通常由胰岛中的α细胞分泌。该激 素结合到肝细胞中的特定受体上通过cAMP介导作用引发糖原的分解和葡糖异 生的增加。这些响应产生葡萄糖(例如产生肝葡糖)，通过防止血糖水平显著 下降从而帮助保持血糖正常。

II型糖尿病除了循环胰岛素水平升高之外，血浆胰高血糖素的水平升高并且 肝葡糖的生成速度增加。本文描述方法的主题的化合物是胰高血糖素的拮抗剂， 因此其可以有效地提高肝脏中胰岛素的应答，降低葡糖异生的速度和降低肝葡 萄糖排出的速度从而降低血浆葡萄糖的水平。

本发明的一个目的是提供一种保护基不依靠苛刻的脱保护条件而容易地被 除去的方法。

本发明的另一个目的是提供一种易于选择性脱保护的方法。

这些目的及其它目的将从本文包含的教导中体现出来。

发明概述

本发明涉及一种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的合成方法，

所述方法包括：将式III化合物

与1，1′-羰基二咪唑和β-丙氨酸酯或其盐或溶剂化物反应，并且用碱进行水解以得 到式I化合物。

发明详述

本发明的描述涉及下列缩写和定义。

  Bu＝丁基，t-Bu＝叔丁基 Bn和Bnzl＝苄基   BOC，Boc＝叔丁氧基羰基 CBZ，Cbz＝苄氧羰基   CDI＝羰基二咪唑   COD＝环辛二烯 C₆H₁₁＝环己基   DCC＝二环己基碳化二亚胺 DCM＝二氯甲烷   DMAC＝二甲基乙酰胺 DMF＝N，N-二甲基甲酰胺   DMAP＝4-二甲基氨基吡啶 Et＝乙基   EtOAc＝乙酸乙酯 EtOH＝乙醇   Fc＝二茂铁基 IPA＝异丙醇   HOAc＝乙酸 TFA＝三氟乙酸   Me＝甲基 Py，Pyr＝吡啶基   Ph＝苯基 IPAc＝异丙基乙酰胺   THF＝四氢呋喃 NMP＝N-甲基吡咯烷酮