[发明专利]吡咯并[2，3－d]嘧啶衍生物、其中间体和合成方法

说明书

发明领域

本发明涉及用于合成吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物的方法以及用于所述化合物的合成的中间体。

背景

吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物是蛋白激酶例如酶詹纳斯激酶(JanusKinase 3(JAK 3))的有效抑制剂，因此它们可用于治疗各种免疫性疾病。这类疾病包括但不限于：狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克隆氏病(Crohn’s disease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)和白血病。这类化合物还可用于治疗和预防慢性或急性器官移植排斥(同种异体移植和异种移植)。

特定的吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物、其使用方法以及其合成和中间体先前已经描述于共同转让给本发明的受让人的美国专利6,627,754、WO 02096909、WO 03048162和美国公开申请2004/0102627A1，这些专利和专利申请的全文都以引用的方式并入。美国专利6,627,754将化合物3-{4-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基}-哌啶-1-基)-3-氧代-丙腈及其相应的柠檬酸盐描述为有用的蛋白激酶(例如酶JAK 3)抑制剂且本身可作为免疫抑制剂用于治疗器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、阿尔茨海默氏病、白血病以及其中需要免疫抑制的其它适应证。美国公开申请2004/0102627A1描述了中间体即顺式-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-胺盐酸盐的合成，该中间体可用于合成3-{(3R，4R)-4-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基}-哌啶-1-基)-3-氧代-丙腈及其相应的柠檬酸盐。

发明概述

以前合成上述吡咯并嘧啶化合物、具体来说3-{(3R，4R)-4-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基}-哌啶-1-基)-3-氧代-丙腈就4-氯吡咯并嘧啶与亲核试剂、具体来说与(3R，4R)-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺及其盐的偶合而都产率低且反应时间长。已出乎预料地发现，在4位上具有离去基团的吡咯并嘧啶核上引入可去除的活化基团可显著地改善与亲核试剂、具体来说与(3R，4R)-(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基胺及其盐的反应的产率和反应时间。可用于实施上述合成顺序的一个方面的关键中间体2，4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成先前已有描述(Saxena，S.K.等人，J.Med.Chem.31，1501，1988；报道的产率为26.5％；WO 04021979；报道的产率为41％)。然而，该文献中所述的合成方法产生低产率的所需产物。现已出乎预料地发现，通过小心地控制用于与起始物料7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4二醇反应的磷酰氯和三烷基胺碱的量可显著改进所需产物的产率。

先前关于在不使用结合的手性助剂的情况下吡啶盐的不对称氢化的尝试(Glorius，F.等人，Angew.Chem.Int.Ed.43，2859，2004及其中引用的文献；还参见Legault，C.Y.等人，J.Am.Chem.Soc.127，8966，2005；两者的全文都以引用的方式并入)通常导致哌啶形成，但对映体过量(ee’s)较低。已出乎预料地发现，用某些不对称氢化催化剂不对称氢化适当取代的N-苄基或取代的N-苄基吡啶盐或适当取代的N-苄基或取代的N-苄基四氢吡啶，可产生对映体富集的哌啶衍生物，这些衍生物可用于合成上述吡咯并嘧啶化合物且具体地说3-{(3R，4R)-4-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基}-哌啶-1-基)-3-氧代-丙腈。

如本文所体现和概括，本发明一方面涉及化制备式IVa化合物的方法，

该方法包括以下步骤：

使式IIa的被活化的吡咯并嘧啶化合物