[发明专利]局部给药的凝胶组合物

说明书

技术领域

本发明针对用于局部给药的凝胶组合物，以及其制备和给药方法。该凝胶组合物包含凝胶化促进剂，其至少能部分溶解活性成分并且在其中胶凝了聚合成分。

背景技术

常规的半固体局部制剂包含单相体系或两相乳化体系。在此使用的术语“半固体”被理解为指组合物本身的流变性质，如此组合物就能在外加力下流动但是在应用到任何可到达的体表后仍保持在原位。

单相半固体体系可以是疏水性软膏或亲水性凝胶。两相半固体体系是乳剂，其中连续相可以是疏水的，如在油包水乳剂中，或是亲水的，如在水包油乳剂中。对这类制剂的药理学活性成分来说，优选这样的成分，其基本上在制剂的溶液中而不在混悬液中，这是因为药理学活性成分在溶液中有更好的释放速率。对水溶性相对较低的药理学活性成分来说，例如在水性制剂中有小于总载药量25％的药物是可溶解的，期望疏水性制剂或具有疏水相的制剂。因此，水溶性低的药理学活性成分可以被溶解在疏水性软膏或两相乳剂体系中，在两相乳剂体系中，其主要在油相的溶液里。

常规软膏和油包水疏水制剂遭遇的问题是，它们是油腻的和/或非常难以施用，这归咎于主要的疏水性油或蜡成分。如果施用到皮肤上，这种制剂会弄脏衣服并且优选仅在非常干燥的皮肤条件下才使用。

水包油制剂，有时在本领域中指“消散”乳膏，克服了油腻和弄脏衣服的问题。然而，水溶性较低的药理学活性成分却溶解在这种制剂的内部油性乳相中。因此，它们必须分配跨越外部水(连续)相到达其作用点。这可能限制了这种制剂中药理学活性成分的释放和随后的局部生物利用度。

常规的凝胶组合物克服了很多前述的问题。在此所用的术语“凝胶”被理解为是被液体渗透的颗粒的半固体基质，其中结构相关的基质包含高比例的液体，通常是水。这种凝胶含有一个单相。当液相是水，或基本上是水时，低水溶性的药理学活性成分将基本上存在于混悬液中，由此释放和随后的生物利用度就可能被限制。

已知的局部给药药物凝胶组合物通常包含聚合物，例如，改性纤维素醚，天然胶或聚合物，其中聚合物包含侧基羧酸基团，或其酯，或是具有侧基二羧酸酐，或其混合物。水性体系中的羧酸聚合物通常是从开始的约2.5到3.5的pH被中和到4.0或更高的pH，以便实现凝胶化。常规的中和剂包含氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、精氨酸、氨甲基丙醇、四羟丙基乙二胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、PEG-15α-组丝古柯碱、二异丙醇胺或三异丙醇胺。然而，所有的聚合物凝胶组合物，其示例如上所述，将要求存在增溶剂以充分溶解低水溶性的药理学活性成分。出于这个原因，已知的局部给药药物凝胶组合物可以通常包含含醇成分，乙醇，作为增溶剂。这也可能在某些临床条件下例如皮肤干燥时存在困难。

更具体的是，已知的外用皮肤药物凝胶组合物包含Estrogel^(Solvay，US)和Sandrena^(Organon，Netherlands)。Estrogel^是包含0.06％雌二醇的水乙醇(hydro-ethanolic)凝胶；赋形剂是乙醇、卡波姆934和三乙醇胺，剩余是纯水。Sandrena^是另一个包含0.1％雌二醇的水醇凝胶；其赋形剂是卡波姆934、氢氧化钠、丙二醇、乙醇和水。很明显，这些药物凝胶组合物的基质是水和乙醇的混合物。乙醇意在提高雌激素在凝胶中的溶解度并有助于吸收到角质层中。

Nitto Denko Corp.和Teikoku Hormone Mfg.Co.的EP-B-435200涉及包含雌激素的皮肤外用凝胶。该凝胶是使用例如钛或铝螯合物进行共价交联的。其没有公开或建议可以对凝胶化促进剂进行选择以便溶解雌激素并使聚合物凝胶化。

Laboratoire Innothera的EP-B-813412涉及包含雌二醇的含有聚合物的阴道凝胶，其中聚合物已经被常规的中和剂中和成凝胶。其没有公开或建议可以对凝胶化促进剂进行选择以便溶解雌激素并在无水或基本上无水的环境下将聚合物凝胶化。

Hexal AG的DE-A-19945522涉及局部给药的组合物。该组合物是含有聚合物作为增稠剂的水包油乳剂。该组合物被DE-A-19945522错误地记载为是凝胶。其没有公开或建议可以对凝胶化促进剂进行选择以便溶解雌激素并使聚合物凝胶化。

因此，非常期望得到没有常规半固体局部组合物缺陷的局部给药的药物凝胶组合物。

发明内容