[发明专利]取代的联芳杂环衍生物作为蛋白激酶抑制剂治疗癌症及其他疾病

说明书

发明背景

c-Abl酪氨酸激酶抑制剂，ST1571(Gleevec or Imanitib，Novartis Pharma)用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)的临床成功促进了以蛋白激酶抑制剂(PKIs)作为对于其他类型白血病以及实体肿瘤的靶向疗法的发展。CML是一种罕见的、恶性的骨髓增生障碍，其特点是造血干细胞中发生了(9∶22)(q34；ql 1)染色体(Ph染色体)易位，以及蛋白酪氨酸激酶Bcr-Abl组成上的激活(Heisterkamp N，Stam K，Groffen J，de Klein A and Grosveld G 1985 Structuralorganization of the bcr gene and its role in the Ph’translocation.Nature 315：758-61；Barila D and Superti-FurgaG 1998.这种染色体缺陷在所有慢性粒细胞白血病患者中出现频率为95％，在成年急性淋巴细胞白血病患者中出现频率为30％-50％。Anintramolecular SH3-domain interaction regulatesc-Abl activity.Nature Genetics 18：280-2)。CML占所有恶性肿瘤的0.4％，流行病学为每10,000人中有3-5例(Baker DE 2002 Imatinib Mesylate.NewDrug Review.Reviews in Gastroenterological disorders.2：75-86)。

用Gleevec来抑制Abl酪氨酸激酶对于治疗慢性粒细胞白血病虽然是有效的，但却没有用于治疗更为普遍的急性粒细胞白血病(AML)的靶向疗法。另外，Gleevec对于治疗恶化以及白血病急性发作虽然是有效的，但出现的耐药性是一个问题。作为一种更加普遍的疾病，AML占所有成人白血病病例的很大比例，在美国每年有大约7200名受害者，并且全世界范围内的数目更大(Seppa N 2002 Smart drugs：Leukemia treatments nearing prime time.Science 161：2-4)。

在美国，每年有大约10,000名新增AML病例，全世界则有200,000例。百分之四十的AML患者具有一种突变的Flt-3酶，这样该酶具有构成性的活性，导致酪氨酸激酶的活化和不可控制的骨髓干细胞增生(Abu-Duhier FM，Goodeve AC，Wilson GA et al.2000)。在成人AML患者中的Flt-3内部串联重复突变形成了一种高危度人群组(Br.J Haematol 111：190-195)。这种致命的血液癌症预后非常差，患者五年存活率只有14％。因此，需要对AML的早期和晚期阶段均能治疗的有效药剂。Flt-3激酶是疾病发展所必需的，因此也就成了发展新疗法的一个理想靶向。

Flt-3(FMS样酪氨酸激酶3)是一种受体酪氨酸激酶，它催化蛋白质酪氨酸残基的羟基基团的磷酸化。受体酪氨酸激酶包括一大族的具有不同生物学功能的跨膜受体。目前，至少有19种不同的亚族的受体酪氨酸激酶已被鉴定出来。Flt-3是血小板衍生的生长因子(PDGFR)受体酪氨酸激酶亚族的成员之一，并且与KIT、FMS、以及PDGFR具有相同的结构特征。在结构上，Flt-3在胞外区具有五个免疫球蛋白样结构域，一个单次跨膜序列，以及细胞内的一个短的近膜蛋白，其下紧接着一个胞内激酶结构域(Levis M，Allebach J，Tse K-F，ZhengR，Baldwin BR，Douglas Smith B，Jones-Bolin S，Ruggeri B，DionneC and Small D(2002))。

Flt-3靶向的酪氨酸激酶抑制剂对白血病细胞在体内和体外均具有细胞毒性(Blood 99(11)：3885-3891)。其活性信号通过自身磷酸化和胞内生物化学信号转导通路中的蛋白磷酸化来转导，这促进了不可控制的细胞增殖并抑制凋亡。当与Flt-3配体结合以后，野生型受体发生二聚化，通过所产生的磷酸化来激活其酪氨酸激酶结构域。RAS-GAP、PLC、PI3-激酶、STAT5、以及ERK1/2是与Flt-3的活化相关联的重要信号蛋白。