[发明专利]制备杂环硼酸及其衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明一般地涉及制备杂环硼酸及其衍生物的合成方法。更具体地，本发明涉及制备硼吡咯烷酸及酯的合成方法。

背景技术

二肽基肽酶-IV(DPP-IV)是一种属于一组脯氨酸/丙氨酸后切割的氨基二肽酶的丝氨酸蛋白酶。DPP-IV催化优先从N-末端倒数第二位具有脯氨酸或丙氨酸的蛋白质释放N-末端二肽。体内施用合成的DPP-IV抑制剂已显示出改善血糖控制，并且因此，这样的抑制剂已被提议用于治疗具有II型糖尿病及相关病症的患者。

近来，已经公开了DPP-IV到DPP-VIII以及其它相关酶的选择性杂环硼酸抑制剂。此外，还描述了含有这些化合物的药物组合物及使用这些化合物的方法。尽管这些应用公开了用于合成杂环硼酸抑制剂的多种方法，但由于其在用于糖尿病和相关疾病的药物制备和治疗方法上日益增长的重要性，仍需要具有提高的纯度和产率的制备这些化合物的新方法。

发明内容

本发明提供了合成杂环硼酸化合物的高效方法。特别地，因此提供了制备吡咯烷硼酸及其衍生物的汇聚合成方法。这样的化合物可用于例如治疗罹患糖尿病及相关疾病的患者。简而言之，所述方法涉及使以下给出的式I的活性羰基化合物与以下给出的式II的氨基化合物的偶联。使用合适的胺与硼酸保护基以避免在这些基团上不期望的副反应。活性羰基化合物可以是任何能与胺形成酰胺键的羧酸衍生物。这样的活性羰基化合物包括但不限于酰氯、混合酸酐、活化酯、叠氮化物等，以及由羧酸化合物与偶联剂(如二酰亚胺等)偶联形成的中间体。

具体实施方式

本发明提供了用于合成N-取代的氨基乙酰基吡咯烷硼酸及其衍生物的方法。因此，在一个方面，提供了方法，所述方法包括使式I化合物

与式II化合物

偶联，以提供式III化合物

其中，

A是OH或可被胺置换的基团；

Pr¹是N-保护基；

R¹是取代或未取代的烃基，任选地包含如本文所定义的杂原子；优选地，R¹是取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；和

R²和R³独立地或一起为能水解成羟基的基团。使用文献中描述的方法可容易地合成2-吡咯烷硼酸。

在本发明的另一方面，提供了制备式I化合物的方法，所述方法包括：

在碱存在下使用式V化合物L-CH₂-COOR’烷基化式IV化合物R¹-NH₂，其中L是稳定的作为带负电荷基团或作为可被离子化而形成带负电荷基团之基团的离去基团，R¹如前定义，和R’是羧基保护基团；

以提供式VI化合物R¹-NH-CH₂-COOR’；

保护仲胺以提供式VII化合物R¹-N(Pr¹)-CH₂-COOR’；

以及将式VII化合物转化为式I化合物。在这方面，胺R¹-NH₂也可来自商业来源如Sigma Aldrich，也可容易地通过本领域技术人员所公知的常规方法合成。关于此胺合成的指导方法，参见例如″AdvancedOrganic Chemistry″4^th Ed.J.March，Wiley Interscience，New York，N.Y.1992。

在一些这类实施方案中，L是Cl、Br、I、甲磺酸酯或三氟甲基磺酸酯(triflate)。在另一些这样的实施方案中，所述碱是碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。

如上所指出的，R’是羧基保护基比如取代或未取代的烷基、烯基或芳烷基。因此R’可以是甲基、乙基、叔丁基、烯丙基或苄基。因此，在一些实施方案中，式VII化合物被碱水解成式I化合物(其中A是OH)。