[发明专利]氟取代的2－氧代氮杂环庚烷衍生物

说明书

本发明涉及以下通式的化合物及其可药用酸加成盐、旋光纯对映体、外消旋体或其非对映体混合物：

其中

R¹是被卤素取代的低级烷基、或未取代的、或被卤素取代的芳基或杂芳基；

R²是杂环烷基、芳基或杂芳基，其是未取代的或被一个或多个选自卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的O-低级烷基所取代，或被C(O)-NR”₂、(CR₂)_m-C(O)-R’、杂芳基或S(O)₂-低级烷基所取代；

R₃/R³’、R⁴/R⁴’和R⁵/R⁵’彼此独立地是氢或氟，其中R⁴/R⁴’或R⁵/R⁵’中至少一个总是氟；

R’是芳基或羟基；

R”是氢、环烷基或是杂环烷基；

R是氢或低级烷基；

m是0、1、2或3。

本文所用的术语“低级烷基”表示含有1-7个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的低级烷基为含有1-4个碳原子的基团。

术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基如上所定义且通过氧原子连接的基团。

术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。

术语“芳基”表示由一个或多个稠环组成的单价环芳香烃基，其中至少一个环在性质上是芳香的，例如苯基或萘基。优选的芳基基团是苯基。

术语“杂芳基”表示包含至少一个选自N、O、或S的杂原子的单价芳香碳环基团，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、四唑基、[1，2，4]三唑基、[1，2，4]二唑基、唑基、或异唑基。优选的杂芳基基团是吡啶基、噻吩基、三嗪基、呋喃基或噻唑基。

术语“杂环烷基”表示包含至少一个选自N、O、或S的杂原子的非芳香烃基，例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。优选的杂环烷基基团是吗啉基、哌啶基或吡咯烷基。

术语“环烷基”表示含有3-7个碳原子的饱和碳环基。

术语“药学上可接受的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。

已经发现通式I化合物为γ-分泌酶(secretase)抑制剂，并且相关化合物可用于治疗阿尔茨海默病或包括但不限于宫颈癌和乳腺癌和造血系统恶变的常见癌症。

阿尔茨海默病(AD)为老年痴呆的最常见原因。AD的病理特征在于胞外斑块和胞内神经原纤维缠结中的淀粉样蛋白在大脑中沉积。淀粉样蛋白斑块主要由通过一系列蛋白酶剪切步骤来源于β-淀粉样蛋白前体(APP)的淀粉样肽类(Abeta肽类)组成。已经鉴定了APP的几种形式，其中最丰富的为695、751和770个氨基酸长度的蛋白质。它们均通过差别剪接由单基因产生。Abeta肽类来源于APP的相同结构域，但在其N-和C-末端不同，主要种类具有40和42个氨基酸长度。

Abeta肽类通过称作β-和γ-分泌酶的2种蛋白水解酶的依次作用由APP产生。β-分泌酶首先在恰在跨膜结构域(TM)外部的APP胞外结构域中切割而产生含有TM-和胞质结构域(CTFβ)的APP的C-末端片段。CTFβ为γ-分泌酶的底物，该酶在TM内的几个相邻位置切割而产生Aβ肽类和胞质片段。大部分Abeta肽类具有40个氨基酸长度(Aβ40)，少数种在其C-末端上携带另外2个氨基酸。推定后者为更具有致病性的淀粉样肽。