[发明专利]免疫偶联物剂型

说明书

本申请根据美国专利法35U.S.C.§119(e)要求申请日为2005年8月3日的美国申请No.60/704,902、申请日为2005年8月11日的美国申请No.60/707,162、申请日为2006年5月4日的美国申请No.60/746,454、和申请日为2006年5月4日的美国申请No.60/746,456的优先权，将其内容引入本文以作参考。

技术领域

本发明涉及用于制备稳定的免疫偶联物剂型的方法，该免疫偶联物是由抗体和一个或几个共价键连接的药物分子所构成的药物化合物。

背景技术

免疫偶联物作为用于治疗癌症和其他条件的高药效、特异性的试剂而得到开发。免疫偶联物包括特异性地识别靶细胞抗原比如肿瘤细胞抗原的抗体、和一个或几个共价键连接的药物分子，该药物分子尤其是指细胞毒素类药物比如美登木素生物碱(maytansinoid)、紫杉烷、或CC-1065类似物。该免疫偶联物的另一名称是抗体-药物偶联物。免疫偶联物在循环期间是无活性的，但当其被细胞内在化后，会结合在靶细胞表面上。通过尚未被完全了解的机制，药物随后从抗体上释放出来，从而能发挥它们的药理学效果。

细胞毒素类药物向靶细胞比如构成癌组织的细胞的靶向释放可能会提高细胞毒素类药物的治疗指数。典型地，用作免疫偶联物的细胞毒素类药物的药效是常规化疗药物的药效的100～1000倍以上。该免疫偶联物的例子在国际(PCT)专利申请WO 00/02587、02/060955、和02/092127、美国专利No.5,475,092、6,340,701、6,171,586、6,706,708B2、和6,756,397B2、以及Chari等，Cancer Res.，52，127-131(1992)中被公开。

药物化合物比如免疫偶联物通常与一种或多种药学可接受的载体、赋形剂、和/或稳定剂结合以提供可用于病人给药和可用于储运药物化合物的药物组合物。类似于其他蛋白药物，免疫偶联物易于降解比如氧化、脱酰胺、以及形成颗粒和聚集物等(Manning等，Pharm.Res.6，903-918(1989)；Ahem和Manning，Stability of Protein Pharmaceuticals：Part A，蛋白降解的化学和物理途径，Plenum，New York，(1992)；以及Cleland等，Crit.Rev.Ther.DrugCarrier Syst.10，307-377(1993))。

在蛋白药物中形成颗粒尤其能使药物化合物不稳定，从而使剂型药效更低或甚至对临床使用是有害的。例如，注射药物剂型中的颗粒能对静脉产生显著的损害或延长病人的静脉郁血。此外，形成聚集物是蛋白药物降解的主要途径(Chari等，Pharm Res.20，1325-1336(2003))，从而导致不良效果比如免疫原性。

通常是疏水性的小分子药物、尤其是细胞毒素类药物与亲水性单克隆抗体的结合向免疫偶联物中引入了额外的不稳定性。表现出可归因于免疫偶联物中抗体组分的性能对于形成稳定的液态或冻干药物剂型是很苛刻的。为此，WO 2004/004639A2和美国专利申请No.2004/0,241,174 A1描述了免疫偶联物组合物。然而，这些组合物不能充分地处理免疫偶联物药物组合物中形成的颗粒和聚集物。

因此，人们仍需要基本上没有颗粒和/或聚集物、以及在储运期间基本保持没有颗粒和/或聚集物的免疫偶联物药物组合物。

本发明提供了基本上没有颗粒和/或聚集物、并在储存和/或运输期间防止颗粒和/或聚集物形成的免疫偶联物药物组合物。还提供了该药物组合物的应用方法。由在此处提供的本发明说明书可见，本发明的这些优点及其他优点、以及额外的发明特征是显而易见的。

发明内容

本发明基于如下发现，即免疫偶联物药物组合物中颗粒和聚集物的形成能通过使用某些赋形剂而受到抑制。对于药物化合物而言，新剂型具有更大的稳定性和实质上更长的有效期，从而确保病人的安全。

本发明一方面提供了一种基本上没有颗粒的免疫偶联物剂型，该免疫偶联物剂型包括：免疫偶联物和一种或多种赋形剂，该赋形剂选自于由蔗糖、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80、环糊精、葡萄糖、甘油、聚乙二醇、甘露糖醇、氯化钠、和氨基酸所构成的组，其中该剂型是pH为4.5～7.6的缓冲水溶液。

本发明的第二方面提供了一种基本上没有聚集物的免疫偶联物剂型，该免疫偶联物剂型包括：免疫偶联物和一种或多种赋形剂，该赋形剂选自于由组氨酸、蔗糖、甘氨酸和氯化钠所构成的组，其中该剂型是pH为4.5～7.6的缓冲水溶液。