[发明专利]使用粉末材料直接包衣固体制剂

说明书

相关美国申请的交叉引用

本专利申请涉及2005年8月3日以英文提交的、题目为“使用粉末材料进行直接包衣固体制剂”的美国临时专利申请第60/704,906号，并且要求该申请的优先权利益，该申请在此全部并入作为参考。

发明领域

本发明涉及使用粉末材料对固体制剂进行干法包衣的方法和设备。

发明背景

通常，在医药工业当中，药物产品以两种剂型存在，即固体剂型和液体剂型。固体剂型包括片剂、颗粒剂、丸剂、珠及小球等等。这些固体剂型往往由于不同的原因需要包衣，例如气味或味道掩盖、防潮、避光和/或空气、避免胃酸或胃液中酶的破坏、提高机械强度、美观以及包括控制释放部位及释放速率在内的控制释放。

目前，商业应用的固体剂型的包衣技术为液体包衣技术。通常是将聚合物材料、颜料和赋形剂的混合物溶于适当的有机溶剂(对于水不溶性聚合物材料)或水(对于水溶性聚合物材料)中形成溶液，或分散在水中形成分散体，然后喷涂到制剂上，并通过持续加热进行干燥(通常是使用热空气)，直至形成干燥的包衣膜。

液体包衣的工艺及设备已经建立完善并被制药工业广泛采用。对于较大的固体制剂，例如片剂，液体包衣通常是在旋转包衣锅中进行的；而对于较小的制剂，例如颗粒剂或丸剂，则通常在流化床涂敷机中进行。

通过液体包衣技术，能够得到非常均匀、光滑且有光泽的包衣表面。但是，由于使用有机溶剂或水而造成的固有缺点也愈来愈明显，并逐渐不被制药工业所接受。这些缺点包括有机溶剂或水的蒸发，这是非常耗能的。这使得包衣的成本大幅增加，并且不可避免地延长了操作时间。

为了得到均匀光滑的包衣表面，需要控制温度以避免蒸发速率太快而导致在表面形成大的孔隙。而且还需要控制液体包衣的进料速率，以允许喷涂的液体蒸发，从而避免片剂浸泡在液体中。液体的喷涂速率不能太快，以允许喷涂的液体蒸发。如果液体喷涂的量过多(超过能够蒸发的量)，所有的物质就会被浸湿。因此要干燥液体包衣，必需高达数小时甚至数天的长的干燥过程。使用有机溶剂导致环境污染，溶剂回收成本以及操作中爆炸的危险。

除了能耗高和操作时间长之外，使用有机溶剂更增加包衣成本。从成本和环境的角度来看，使用水代替有机溶剂非常有利。然而，水的蒸发依然需要较长的处理时间并消耗大量的能量。另外，尤其是在流化床涂敷机中，需要大量的热空气以保持涂敷机中的温度并带走系统中的水蒸汽。由于空气在进入涂敷机之前和排出涂敷机之后均需要净化，空气处理系统又使整个系统的成本大大增加。

为了克服液体包衣技术的这些缺陷，近年来，人们进行了新的努力，开发了新的基于粉末包衣的技术，在药物包衣领域中称之为“干粉包衣”。

干粉包衣的基础包括：不使用任何溶剂，将精细研磨的聚合物和其它材料的混合物喷涂到固体制剂的表面，然后将制剂在固化炉中加热，直到包衣粉末混合物在制剂表面熔化成包衣膜。同传统的液体包衣相比，干粉包衣技术节约能量和时间，包衣材料利用率高，贮存时间长，环境友好，安全，因而总操作成本低，因此受到高度评价。到目前为止，在该技术领域中，已经开发出三种干粉包衣技术。但是，它们均由于具有各种缺点而限制了其商业化。

第一种现有干粉包衣技术是基于增塑剂的使用。该技术将被称为“增塑剂-干粉-包衣”技术。大多数增塑剂是小分子量的液体有机化合物，经常被加入热塑性聚合物中以降低其软化温度(T_s)或玻璃化温度(T_g)，允许在较低的温度下成膜，并且提高所成膜的柔韧性和抗张强度。增塑剂保留在聚合物中，减弱聚合物链之间的引力，从而使膜始终保持其柔韧性。T_s或T_g随着增塑剂/聚合物比率的升高而降低。当增塑剂/聚合物的比率升高至一定程度，使得T_s或T_g降低至接近或低于室温时，聚合物膜就会变粘、软而无实用价值。

对于固体制剂包衣，成膜聚合物的低T_s或T_g对于保护制剂中的活性成分避免被高温破坏是很重要的，这使得增塑剂的使用成为必要。在现有的增塑剂-干粉-包衣技术中，在增塑剂喷涂的同时，将粉末材料喷涂在制剂表面。喷涂的液体增塑剂能够润湿粉末颗粒和制剂表面，促进颗粒在制剂表面上的附着。粉末材料和增塑剂均使用压缩空气通过单独的喷嘴进行喷涂。然后将包衣的制剂在炉中，以高于聚合物的T_s或T_g的温度下固化预定的时间，形成连续的膜。