[发明专利]雌激素组合物和应用它们的治疗方法

说明书

[0001]本申请要求于2005年8月12日提交的美国临时专利系列申请序列No.60/707,662的利益，该申请全文引用在这里作参考。

发明领域

[0002]本发明涉及适合于在阴道递送雌激素化合物的药物组合物。本发明进一步涉及这样的组合物应用在患有泌尿生殖系统病症的妇女中的治疗方法，所述泌尿生殖系统病症与在绝经期和绝经后的雌激素水平降低相关。

发明背景

[0003]绝经期和绝经后妇女的主要问题是陪随绝经的天然雌激素供给的减少引起了各种病症，包括泌尿生殖系统的病症。这样的病症可以通过给予雌激素化合物改善或消除，所述雌激素化合物例如雌二醇、炔雌醇、共轭雌激素、雌三醇和/或雌酮，可以局部给药(如阴道内给药)，也可以全身给药(如口服或透皮给药)。

[0004]在这些病症中有泌尿生殖器萎缩性疾病，例如萎缩性阴道炎，一种特征为干燥、疼痛、瘙痒和/或、阴道和/或外阴的刺激，及阴道壁弹性缺失的疾病。其次，这些病症会导致性交困难，引起性生活不舒服或疼痛，以及引起尿失禁和/或尿路感染的增加。

[0005]和绝经后雌激素减少有关的萎缩性阴道炎很容易通过雌激素化合物治疗，包括阴道给药。阴道雌激素制剂对于阴道萎缩的安全性和有效性在Crandall(2002)，Journal of Women′s Health 11(10)：857-877的文献中有综述报导。

[0006]然而，即使是局部阴道给予雌激素化合物也会引起雌激素全身性水平的显著增加，这和包括子宫内膜增生在内的副作用有关，一些研究提出这会导致乳癌的发病风险的升高，更特别地是在乳癌幸存者中导致乳癌复发风险的升高。因此希望局部地将雌少激素化合物有效地递送至泌尿生殖系统中而减少全身性的递送，并存在为达到这些的改善的组合物和其应用方法的需求。

[0007]Rioux et al.(2000)，Menopause 7(3)：156-161文献中报导了用雌二醇(Novo Nordisk)阴道片剂治疗萎缩性阴道炎，与用共轭的马雌激素(Wyeth-Ayerst)阴道乳膏相比，导致了具有全身性雌激素浓度超出正常绝经后范围(即＞49pg/ml)的患者频数的下降。他们把这部分归因于是阴道片剂中的雌激素更低的剂量(25μg对1.25mg)和阴道片剂中雌二醇的缓慢释放的制剂。

[0008]美国专利No.4,551,148中Riley等人提出阴道药物递送的控制释放系统，包括具有非脂质的内相和脂质连续外相的单元室。活性剂至少存在于内相当中。

[0009]美国专利No.5,266,329中Riley提出了这样的阴道递送系统具有作为活性剂的抗真菌药。

[0010]Thompson & Levinson(2002)，Drug Delivery Systems & Sciences 2(1)，17-19中描述了生物粘附局部药物递送系统，作为高内相比率的油包水乳膏系统，提供了在阴道腔中活性药物实体给药的递送平台。他们披露系统是结合在抗真菌阴道膏剂中的。

[0011]美国专利申请公开No.2003/0180366中Kirschner等人提出了一种阴道药物递送系统，包含含有水溶性内相的小球和水不溶性外相或膜，所述水溶性内相是酸缓冲的且含有药物。

[0012]美国专利申请公开No.2004/0234606中Levine等人提出了含有治疗剂(例如抗分娩药物特布他林)和生物粘附交联水溶胀但水不溶性的多元羧酸(例如聚卡波菲)的用于阴道给药的组合物，其设计成用于控制和延长药物通过阴道粘膜的释放。据说该组合物的给药可达到局部组织的浓度而不影响血液水平。

发明概述

[0013]现在提供一种包含至少一种雌激素化合物的药物组合物，该组合物适合于以单元剂量在外阴阴道表面施用，例如阴道粘膜表面。该组合物含有至少一非脂质的内相和至少一和外阴阴道表面有生物粘附性的脂质的外相。至少一种的雌激素化合物以在每单位剂量的组合物中雌二醇等价物大约5至约1000μg的量存在，并在向外阴阴道表面施用组合物时至少一种的雌激素化合物在大约3小时至大约30天期间内释放，更特别地是在大约2至约14天。

[0014]在一具体的实施方式中，组合物包含至少一种雌激素化合物，其含量是每单位剂量等价于雌二醇大约5至约500μg，并适于缓慢释放，例如在大约2至约14天的期间内释放。