[发明专利]7H－吡咯并[2，3－D]嘧啶衍生物的制备

说明书

发明背景

发明领域

本发明提供用于制备{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺的高效方法。

相关技术的描述

7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物显示出广谱的生物活性。WO03/013541描述了用于制备7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物，包括{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺的方法。如WO03/13541所述合成7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的一种方法制备了含苄基氯结构部分的中间体，其代表了主要的安全和卫生问题。通过避免此类中间体而开发一种有效、安全和生态友好的、用于制备7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的方法仍然是重要的挑战。

发明概述

本发明提供用于有效地制备具有下面的通式I的{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺或该化合物的盐、或该化合物的溶剂化物或水合物、或盐的水合物或溶剂化物、或溶剂、或盐的方法：

本发明的一种方法涉及通过具有下面通式IV的(4-乙基-哌嗪-1-基)-{4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯基}-甲酮的酰胺结构部分的还原制备通式I的化合物：

本发明的另一种方法涉及通过两个连续的还原性胺化步骤由具有下面通式II的4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸乙酯制备通式I的化合物：

本发明的其他目的、特征、优点和方面由下面的描述和所附的权利要求，对本领域技术人员而言将变得显而易见。然而，应当理解的是下面的描述、所附权利要求和具体实施例，尽管表明了本发明优选的实施方案，但是仅仅以示例性方式给出。在所公开的本发明的精神和范围内的各种变化和修改通过阅读下面的内容对于本领域技术人员来说将变得显而易见。

发明详述

如上所述，本发明提供了用于制备{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺的高效方法。

本发明的一种方法包括还原通式IV的化合物的酰胺。通过使用氢化铝锂发生还原以制备通式I的化合物。在一个实施方案中，将通式IV的化合物添加到氢化铝锂的四氢呋喃溶液中。随后将该混合物加热以实现完全转化。转化完成后，加入助滤剂和水并通过过滤除去固体。将滤饼用四氢呋喃洗涤。随后浓缩该滤液并加入异丙醇。将析出的产物通过过滤分离。

本发明的另一种方法包括通过两个连续的还原性胺化步骤制备通式I的化合物。在第一步中，将氢化铝锂在四氢呋喃中的溶液加入到1-乙基哌嗪在四氢呋喃中的溶液中。随后将通式II的化合物加入到该溶液中。随后将该混合物加热以实现完全转化。转化完成后，加入助滤剂和水并通过过滤除去固体。将滤饼用四氢呋喃洗涤。向该滤液中加入乙酸并浓缩该溶液。在第一个还原性胺化步骤中，得到作为主要产物的通式I的化合物，具有下面通式V的化合物4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯甲醛作为副产物形成：

在第二个还原性胺化步骤中，将硼氢化钠加入到该溶液中，从而将第一个还原性胺化步骤的副产物——化合物V，通过与来自第一个还原性胺化步骤的残余的过量1-乙基哌嗪反应而转化成化合物I。加入水并除去四氢呋喃之后，通过将pH调节到大约8-9使通式I的化合物沉淀并通过过滤进行分离。将滤饼用水洗涤。将该湿滤饼加入到水、乙酸乙酯和乙酸的溶液中。尽管通式I的化合物溶解，但是大部分副产物保持不溶并通过过滤除去。洗涤滤饼并用乙酸乙酯萃取滤液。首先将该水溶液的pH调节到大约6-6.5，随后通过加入氢氧化钠溶液重新调节到pH为大约8-9。通过过滤分离沉淀的通式I的化合物。将滤饼用水洗涤，接着用异丙醇洗涤。将该湿滤饼加入到异丙醇中，并在搅拌后通过过滤分离，用水洗涤，并干燥。

通式IV的化合物可以通过使用通式II的化合物作为起始原料制备。在一个实施方案中，首先将通式II的化合物转化成具有下面通式III的4-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]苯甲酸：