[发明专利]缬沙坦和氨氯地平的固体剂型及其制备方法

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及包含缬沙坦和氨氯地平的组合的固体剂型制剂，涉及制备这种固体剂型的方法和用这种固体剂型治疗个体的方法。

背景技术

开发某些活性成分固定组合的固体剂型具有挑战性。本文使用的“固定组合”是指存在于单一剂量单位例如片剂或胶囊剂中的两种药物或活性成分的组合；本文进一步使用的“自由组合”是指同时给药的但作为两个剂量单位的两种药物或活性成分的组合。当配制固定组合的固体剂型制剂时，目的是提供方便患者使用的活性成分的组合剂型，其与相同活性成分对应的自由组合具有生物等效性。开发与自由组合生物等效的固定组合剂型具有挑战性是因为待组合药物的药代动力学和药物性质会带来多种挑战。

例如，缬沙坦的绝对口服利用度只有约25％，较宽的范围为10-35％。缬沙坦还具有依赖于pH的溶解度，其范围从在酸性环境中的微溶到胃肠道的中性环境中的可溶。此外，研制方便患者使用的缬沙坦口服剂型的挑战在于其堆积密度很低。苯磺酸氨氯地平微溶于水，绝对生物利用度为64-90％。由于这些复杂的生物药学性质导致开发与自由组合生物等效的缬沙坦和氨氯地平固定组合的固体剂型面临挑战。

因此，期望制备与相应的自由组合生物等效的缬沙坦和氨氯地平固定组合的固体剂型。

发明概述

本发明的第一方面涉及包含缬沙坦和氨氯地平的组合以及适用于制备缬沙坦固体剂型的可药用的添加剂的固体剂型。在本发明的优选实施方案中，氨氯地平游离碱以苯磺酸氨氯地平的形式提供，可药用的添加剂选自于稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、着色剂和它们的组合。

在本发明的某些优选实施方案中，所述固体剂型是单层片剂。这种单层片剂中使用的缬沙坦的量优选为约40mg至约640mg、更优选为80mg或160mg。这种单层片剂中所用的氨氯地平范围优选为约1.25mg至约20mg、更优选为2.5mg、5mg或10mg。

在本发明的其它优选实施方案中，所述固体剂型是双层片剂，其中一层是缬沙坦，另一层是氨氯地平。这种双层片剂中使用的缬沙坦用量优选为约40mg至约640mg、更优选为320mg。这种双层片剂中使用的氨氯地平用量优选为约1.25mg至约20mg、更优选为5mg或10mg。

本发明的第二方面涉及制备缬沙坦固体剂型的方法，其步骤包括(a)将缬沙坦、氨氯地平和可药用的添加剂混合形成混合材料；(b)将所混合材料过筛形成已过筛材料；(c)将已过筛材料混合形成混合/过筛材料；(d)将所述的混合/过筛材料压实形成已压实材料；(e)将已压实材料碾磨形成已碾磨材料；(f)将已碾磨材料混合形成混合/已碾磨材料；和(g)将混合/已碾磨材料压制成为单层固体剂型。本发明的一个优选实施方案还包括一个任选的步骤，即步骤(h)将单层固体剂型包衣。

本发明的第三方面涉及根据第二方面的方法制备的缬沙坦固体剂型。

本发明的第四方面涉及一种制备缬沙坦固体剂型的方法，其步骤包括(a)将缬沙坦和可药用的添加剂制粒形成缬沙坦颗粒；(b)将氨氯地平和可药用的添加剂混合形成氨氯地平混合物；和(c)将缬沙坦颗粒与氨氯地平混合物一起压制形成双层固体剂型。在本发明的一个优选实施方案中，步骤(a)包括步骤(a1)将缬沙坦和可药用的添加剂混合形成混合材料；(a2)将混合材料过筛形成已过筛材料；(a3)将已过筛材料混合形成混合/过筛材料；(a4)将所述的混合/过筛材料压实形成已压实材料；(a5)将已压实材料碾磨形成已碾磨材料；和(a6)将已碾磨材料混合形成缬沙坦颗粒。在本发明的另一个优选实施方案中，步骤(b)包含制粒过程，其步骤包括(b1)将氨氯地平和可药用的添加剂混合形成混合材料；(b2)将混合材料过筛形成已过筛材料；(b3)将已过筛材料混合形成混合/过筛材料；(b4)将所述的混合/过筛材料压实形成已压实材料；(b5)将已压实材料碾磨形成已碾磨材料；和(b6)将已碾磨材料混合形成氨氯地平颗粒。本发明的另一个优选实施方案还包括一个任选的步骤，即步骤(d)将双层固体剂型包衣。

本发明的第五方面涉及根据第四方面的方法制备的缬沙坦固体剂型。

本发明的另一方面还涉及治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管病、中风、左心室肥大、认知功能障碍、头痛或慢性心力衰竭的方法，其包括向需要这种治疗的个体施用缬沙坦和氨氯地平固体剂型。在优选的实施方案中，所述固体剂型被口服施用于个体。

发明详述