[发明专利]制备多西他赛的方法

说明书

发明背景

本发明一般涉及制备多西他赛的方法。更具体地说，本发明涉及制备多西他赛的方法，其包括使用桥连的基于硅的保护基团保护10-脱乙酰浆果赤霉素III(10-DAB)的C(7)和C(10)羟基。

提取自英国紫杉(English yew)(欧洲红豆杉(taxus baccata L.))的针叶的10-DAB(1)是生产泰素(也称作紫杉醇)和多西他赛(Taxotere)的一种关键原料，泰素(也称作紫杉醇)和多西他赛(Taxotere)这两者均为有效的抗癌药。

将10-DAB转化成细胞毒活性紫杉烷需要选择性衍生C(13)羟基而形成C(13)酯侧链。因为10-DAB为多元醇并且因为这些羟基在指定的一组条件下各自并非具有等同的反应性，所以由10-DAB制备泰素或多西他赛通常需要在连接所述C(13)侧链之前选择性保护和/或衍生所述C(7)和C(10)羟基。

早期由10-DAB制备泰素、多西他赛和其它紫杉烷类的策略基于Senilh等的观察结果(C.R.Acad.Sci.Paris，IT，1981，293，501)，即在吡啶中10-DAB的4个羟基对乙酸酐的相对反应性为C(7)-OH＞C(10)-OH＞C(13)-OH＞C(1)-OH。Denis等报导(J.Am.Chem.Soc.，1988，110，5917)在吡啶中用三乙基甲硅烷基氯使10-DAB的C(7)羟基选择性甲硅烷基化而得到产率为85％的7-三乙基甲硅烷基-10-脱乙酰浆果赤霉素(III)。

近来，Holton等在美国专利US 6,191,287中披露了在路易斯酸存在下的C(7)与C(10)之间对乙酸酐的相对反应性不同于在碱存在下的所述相对反应性。Holton等描述了选择性衍生10-DAB和其它紫杉烷类的C(7)或C(10)羟基的方法，其中可以在C(7)羟基之前使得C(10)羟基被保护或被衍生。特别地，Holton等描述了在酰化、甲硅烷基化或缩酮化C(7)羟基之前将C(10)羟基酰化或甲硅烷基化的方法。

发明概述

在本发明的不同方面中提供了与先前已知方法相比以较少步骤制备多西他赛的方法。在这些步骤中，所述方法包括用桥连的基于硅的保护基团保护10-脱乙酰浆果赤霉素III(10-DAB)的C(7)和C(10)羟基和衍生所述7，10-被保护的10-DAB衍生物，其中所述保护、衍生和随后的脱保护步骤以相对高的产率进行。

因此简言之，本发明涉及制备多西他赛的方法，该方法包括：

(a)用桥连的基于硅的保护基团保护10-脱乙酰浆果赤霉素III(10-DAB)的C(7)和C(10)羟基而形成10-DAB衍生物；

(b)进一步衍生所述10-DAB衍生物，该进一步衍生包括用β-内酰胺侧链前体处理所述10-DAB衍生物而形成具有侧链的10-DAB衍生物；和

(c)使步骤(b)的产物脱保护而形成多西他赛。

其它目的和特征将由下文部分地显而易见和部分地指出。

发明详述

根据本发明的方法，已经发现可以尤其通过用桥连的基于硅的保护基团选择性和同时保护10-脱乙酰浆果赤霉素III(10-DAB)(1)的C(7)和C(10)羟基等步骤制备多西他赛。然后衍生所得7，10-被保护的10-DAB衍生物和脱保护而产生多西他赛。

一般而言，用于保护10-DAB(1)的C(7)和C(10)羟基的桥连的基于硅的保护基团对应于式(2)：

其中

G₁，G₂，G₃和G₄独立地为烃基、取代的烃基、烷氧基或杂环；

L₁和L₂独立地为胺、卤化物或磺酸酯(盐)(sulfonate)离去基团；

Z为烃基、取代的烃基、杂环、[O-Si(Z₁₀)(Z₁₁)-]_nO-或-O-；

Z₁₀和Z₁₁各自独立地为烃基；和

n为1或2。

在一个其中桥连的基于硅的保护基团对应于式(4)的实施方案中，Z为烃基。在一个这样的实施方案中，Z为-(CH₂)_y-，其中y为1-约8的正整数。在该实施方案中更优选y为1-约4。