[发明专利]用TACI－IG融合分子治疗B细胞恶性肿瘤的方法

说明书

交叉参考相关的专利申请

本申请要求2005年8月9日提交的美国临时申请序列号No.60/706,912的优先权，该专利申请的内容纳入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及治疗疾病和失调，包括过度增殖性疾病、癌症、炎症疾病或免疫系统疾病的方法和组合物，包括给予TACI-Ig融合蛋白以阻断TNF家族生长因子的功能。

发明背景

BLyS配体/受体家族

已鉴定到三种受体，即TACI(跨膜激活剂或钙调亲环素配体相互作用分子)、BCMA(B细胞成熟抗原)和BAFF-R(B细胞激活因子受体，属于TNF家族)对两种生长因子(BlyS，B淋巴细胞刺激剂)和APRIL(增殖诱导配体)具有独特的结合亲和力(Marsters等，Curr Biol 2000，10(13)：785-788；Thompson等，Science 2001，293：21 08-2111)。TACI和BCMA既能结合BLyS也能结合APRIL，而BAFF-R看来只能高亲和力结合BLyS(Marsters等，Curr Biol 2000，10(13)：785-788；Thompson等，Science 2001，293：21 08-2111)。因此，BLyS能通过所有这三种受体传递信号，而APRIL看来只能通过TACI和BCMA传递信号。此外，已在得自全身性免疫风湿病患者的血清样品中鉴定到BLyS和APRIL的循环性异质三聚体复合物(三个蛋白的集聚，含有Blys和APRIL各自的一个或二个拷贝)，并显示其能在体外诱导B细胞增殖(Roschke等196397-1，J Immunol 2002；169：4314-4321)。但在所有这三种受体的Ig融合蛋白中，只有TACI-Fc5能够阻断此异质三聚体复合物的生物学活性(Roschke等，J Immunol 2002；169：4314-4321)。

BLyS和APRIL是B细胞成熟、增殖和存活的强效刺激剂(Gross等，Nature 2000，404：995-999；Gross等，Immunity 2001，15(2)：289-302；Groom等，J Clin Invest 2002，109(1)：59-68)。BLyS和APRIL可能是自身免疫疾病，尤其是那些涉及B细胞的自身免疫疾病持续存在所必需的。表达高水平BLyS的基因工程转基因小鼠发生免疫细胞疾病并显示具有类似于系统性红斑狼疮患者所见到的症状(Cheson等，Revised guidelines for diagnosisand treatment，Blood 1996，87：4990-4997；Cheema等，Arthritis Rheum 2001，44(6)：1313-1319)。类似地，在得自SLE患者和类似类风湿关节炎等多种自身免疫疾病的其他患者的血清样品中检测到BLyS/APRIL水平升高(Roschke等J Immunol 2002，169：4314-4321；Mariette X，Ann Rheum Dis 2003，62(2)：168-171；Hahne等，J Exp Med 1998，188(6)：1185-1190)，将BLyS和/或APRIL与B细胞介导疾病的这种相关性从动物模型延伸至人类。

B-细胞肿瘤

B细胞肿瘤包括一群临床症状表现和对治疗反应有所不同的异质淋巴增殖性癌瘤。可通过肿瘤的组织学分类，疾病病期，和先前接受的治疗以合理的精确度预测其整体预后。临床结局通常与疾病的整体(恶性)等级相关。B细胞肿瘤所占据的疾病谱范围包括通常长达数年的无痛慢性淋巴细胞白血病到时间短得多的高度侵袭性淋巴瘤。虽然最终不能治愈，但无痛性B细胞瘤倾向于具有相对良好的预后、和中等的十年存活期。

可采用强化的联合化疗方案治疗更具侵袭类型的B细胞肿瘤，大约一半患者可存活至少5年。虽然在治疗方案中增加利妥昔单抗^TM(rituximab^TM)通常能改善临床结果，但在最初治疗后的头两年中B细胞瘤经常复发。如果此病的组织学维持低等级(恶性)，重复治疗通常能实现病情缓解。不幸的是，患有或转变为侵袭性B细胞瘤的患者预后更差且没有可用药物。因此，该领域长期以来需要开发治疗B细胞瘤，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的更有效方法。

发明概述

本发明涉及治疗B细胞肿瘤的方法。本发明方法包括给予患者包含人免疫球蛋白恒定区和能结合BLyS和/或APRIL的TACI胞外结构域或其片段的组合物。