[发明专利]以逆转录酶抑制剂和美度铵为基础的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及美度铵(Meldonium)新的治疗用途，以及降低逆转录酶抑制剂类的药物引起的毒性的药物组合物。

背景技术

已经知道，人类免疫缺陷病毒的感染是最经常发生的高危险性感染，在2004年感染了37.7百万成人和2.2百万小孩。BROCKLEHURST，P，等人：Antiretrovirals for Reducing the Riskof Mother-to-Child Transmission of HIV Infection；CochraneDatabase SystRev.2002，no.2。

在HIV/AIDS治疗中，抑制聚合酶的叠氮胸苷(AZT)、司他伏定和拉米夫定，以及用于HIV-1线粒体脱氧核糖核酸(mtDNA)复制的酵素是最常使用的。由于叠氮胸苷和司他伏定和拉米夫定阻止了新的线粒体的形成，从而引起其它的副作用。

美度铵，化学表达为3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸酯，在1982年7月8日的美国专利4481218(INST ORGANICHESKOGO SINTEZA AK(SU))中公开。

美度铵作为药物广泛用于抗缺血和应激保护的药物中，用于治疗不同的心血管疾病和涉及缺血性的其它疾病。

叠氮胸苷，化学表达为：3’-叠氮-3’-脱氧胸苷；叠氮胸苷；或AZT为逆转录酶抑制剂。在1985年9月17日的美国专利4724232(BURROUGHS WELLCOME CO(US))中公开了叠氮胸苷和相关化合物及其制剂的治疗用途。

叠氮胸苷可以从商业上购买，如100mg的胶囊、300mg的药片、一次性使用的20ml药瓶中的10mg/ml叠氮胸苷和240ml糖浆中的50mg/5ml叠氮胸苷。

拉米夫定，化学表达为(2R-顺)-4-氨基-1-[2-(羟甲基)-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基]-2(1H)-嘧啶酮；(-)-2’-去氧-3’-硫杂胞啶；(-)-1-[(2R，5S)-2-(羟甲基)-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基]胞核嘧啶；或3TC为逆转录酶抑制剂。拉米夫定、相关化合物及其制剂的治疗用途在1991年05月02日的WO 9117159(IAF BIOCHEM INT(CA))中公开。

拉米夫定可以从商业上购买，如100mg、150mg和300mg的药片；240ml口服溶液中的10mg/ml拉米夫定。

司他伏定，化学表达为2’，3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷；1-(2，3-二去氧-β-甘油基-戊-2-enofuranosyl)胸腺嘧啶；或3’-脱氧-2’-胸苷为逆转录酶抑制剂。在1991年4月29日的美国专利US 5130421(BRISTOL MYERS CO(US))中公开了司他伏定和相关化合物及其制剂的治疗用途。

司他伏定可以从商业上购买，如15mg、20mg、30mg和40mg的胶囊；以及200ml口服溶液中的1mg/ml司他伏定。

已经有几种方法用于限制叠氮胸苷、司他伏定和拉米夫定的毒性引起的几种副反应。不过，它们都不能同时对心肌细胞和神经细胞的机能产生影响。

为了降低线粒体的受损，在一些文献中推荐使用抗氧化剂，如高剂量的维生素C和维生素E；具体的文献包括BROCKLEHURST，P等人Antiretrovirals for Reducing the Risk of Mother-to-ChildTransmission of HIV Infection.Cochrane Database SystRev，.2002，no.2.；FICHTENBAUM，CJ.Coronary Heart Disease Risk，Dyslipidemia，and Management in HIV-infected Persons.HIV ClinTrials.2004 Nov-Dec，vol.5，no.6，p.416-433。

鼠的试验证实，维生素C的日常剂量1250mg/kg和维生素E的日常剂量75mg/kg防止线粒体氧化，以及降低天冬氨酸酯转移酶(AST)和乳酸脱氢酶(LDH)的活性，并限制线粒体超微结构的受损。类似的，肌酸激酶(CK)活性得到了减弱，而在叠氮胸苷的应用中得到了加强。PETERS，B.S.等人，Mitochondrial MyopathyAssociated with Chronic Zidovudine Therapy in AIDS，Q J Med，1993 Jan，vol.86，no.1，p.5-15。