[发明专利]来自白介素－6家族的细胞因子在用于与干扰素－α组合施用的组合物的制备中的用途

说明书

本发明涉及与细胞因子与干扰素组合用于制备设计用于病毒疾病治疗的组合物的用途。

现有技术

干扰素(IFN)系统是哺乳动物中针对病毒疾病的防御的第一线。I型干扰素(其包括一些IFN-α和IFN-β亚型)是具有抗病毒活性的分子，其响应于病毒感染在哺乳动物细胞中诱导。IFN-α的作用由与表面细胞受体多亚基的相互作用介导，所述多亚基由两种受体亚基，INF-α受体1(IFNAR1)和IFNAR2组成。仅鉴定了一种IFNAR1链形式；识别了三种IFNAR2亚基的变体：一种是全长的，IFRNAR2c，以及两种截短的同种型，IFNAR2b和IFNAR2a。IFNAR2c变体涉及与配体的结合和信号的转导，而两种截短的形式，不具有细胞内结构域的IFNAR2b和IFNAR2a通过与IFNAR2c竞争结合IFN-α来抑制INF-α信号。

当IFN-α与受体结合时，IFN-α信号级联被启动。INF-α与受体的结合引起与IFNAR相关的酪氨酸激酶的活化(Janus激酶1(Jak1)和酪氨酸激酶2(Tyk2))，其使两种亚基IFNAR1和IFNAR2磷酸化。当被Tyk2或Jak1磷酸化时，磷酸化的IFNAR1提供了信号转导的结合点以及转录2的激活物(STAT2)，所述转录2的激活物含有与Src的同源-2结构域。其他的STAT，包括STAT1、STAT3和STAT5，被连续地征募到受体来磷酸化和活化。活化的单体STAT1和STAT2然后被再次释放到细胞质中，在此它们形成杂二聚体并与干扰素调节因子9/蛋白P48结合，来形成称为干扰素-刺激的基因因子3(ISGF3)的活性转录因子复合物。该复合物被转位到核中并结合IFN刺激应答元件(ISRE)以启动目标基因的转录，包括某些抗病毒和免疫调节蛋白质。IFN-α还诱导其他STAT复合物的形成，包括STAT1/STAT1、STAT1/STAT3和STAT3/STAT3，其与敏感基因的启动子区域中活化的γ序列结合。在原代人类肝细胞中，IFN-α激活STAT1、STAT2、STAT3和STAT5，随后诱导广泛的抗病毒和促凋亡基因，这些基因可能促进IFN-α在人类肝脏中的抗肿瘤和抗病毒活性。

与IFN-α相反，在激活STAT1、STAT2和STAT3的II型IFN(IFN-γ)的情况下，与受体的结合导致STAT1被Jak1和Jak2专门地磷酸化，这跟随着STAT1的同二聚化和同二聚体的核转位。

病毒感染在全世界是很大的健康难题。在引起慢性感染的病毒中，导致B型肝炎(HBV)和C型肝炎(HCV)的病毒作为慢性病毒肝炎和肝硬化的致病因素是重要的；这些失调影响了全世界超过5亿人(约3亿被HBV感染，2亿被HCV感染)。HBV主要在垂直传播和免疫抑制个体中引起慢性感染。另一方面，HCV感染由于它在大多数情况下发展为慢性的倾向是值得注意的，这表明这种病毒具有发展的特别有效的机制来逃避干扰素系统。患有慢性HCV感染的患者，以及患有慢性B型肝炎的患者，不能响应干扰素治疗。在慢性B型肝炎中，在低于40％的病例中发生持续的抗病毒响应[1]。在慢性C型肝炎中，虽然被基因型HCV 2或3感染的大多数患者在使用聚乙二醇化的INF-α和病毒唑的组合治疗24或28周之后展现了持续的病毒学响应(SVR)[2]，被基因型1感染的那些患者的仅50％使用这种治疗方式实现了SVR[2]。由于在西方世界和亚洲被HCV感染的患者的超过80％相应于基因型1，急迫地需要更有效的手段来提高IFN-α的抗病毒效果。在HCV和其他慢性病毒疾病中观察到的IFN-α抗性的根本机制仍然了解很少，非常需要找到在这些疾病中克服了对IFN-α治疗的抗性的治疗策略。

受病毒感染的细胞对干扰素-α的反应取决于几个决定因素，包括与病毒相关的那些以及与宿主相关的那特定几个。以及显示了各种HCV基因产物调节宿主对IFN治疗的反应并影响病毒疾病的严重度，特别是在肝炎疾病的情况中。注意到，HCV的非结构蛋白(NS5A)和结构蛋白(E2)与PKR相互作用，PKR是涉及响应于IFN的抗病毒状况发展的关键分子[3，4]。这可能阻断PKR，引起在HCV感染的细胞中IFN活性的抑制。另一方面，一些研究显示，IFN-α诱导的STAT1信号在具有HCV的转基因小鼠中和在患有慢性HCV的患者的肝活检中都受到影响[5，6]。