[发明专利]催眠药与R(+)－α－(2,3－二甲氧基－苯基)－1－[2－(4－氟苯基)乙基]－4－哌啶甲醇的组合及其治疗应用

说明书

                        发明背景

技术领域

本发明涉及至少一种催眠药与R(+)-α-(2，3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的组合。本发明的组合可用于治疗多种睡眠障碍。

背景技术

估计在美国在百分之十的成年人中存在长期失眠现象，每年用于治疗长期失眠的费用估计为109亿美元。JAMA 1997；278：2170-2177，第2170页。长期失眠患者主诉精神紧张、焦虑、沮丧及身体疾病加重。治疗失眠最常用的药物种类是苯并二氮杂类，但苯并二氮杂类具有不良副作用，包括日间镇静作用、运动协调性下降以及认知功能损害。此外，由于药物滥用、依赖性、脱瘾性脑综合征(withdrawal)和反跳性失眠所引起的关注，1984年举行的国家卫生研究院关于安眠药和失眠共识研讨会(the NationalInstitutes of Health Consensus conference on Sleeping Pills and Insomnia)制定了不鼓励连续使用这类镇静催眠药逾4-6周的指导方针。JAMA 1997；278：2170-2177，第2170页。因此，亟需有一种用于治疗失眠的比目前所用的药物更有效和/或具有更少副作用的药理学物质。

阻塞性睡眠呼吸暂停的普遍程度估计约占成年人群的1-10％，但在老年人中也许更高；《精神障碍诊断和统计手册》(Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders)第4版，美国精神病学协会(AmericanPsychiatric Association)，Washington D.C.1994。初步证据显示，罹患阻塞性睡眠呼吸暂停可能是造成易患心血管并发症如高血压、心律失常、中风和心肌梗塞的因素。过度的日间困倦也是一种主要的并发症。

目前，用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的疗法包括使肥胖患者减少体重、保持鼻腔气道连续正压(夜间可使用在上气道内产生正压的面罩)、咽部手术以及施用尚未证实是完全成功的各种药理学物质。Chest 109(5)：1346-1358(1996年5月)，一篇题为“阻塞性睡眠呼吸暂停的治疗(Treatmentof Obstructive Sleep Apnea”的综述，将其引入本文作为参考。这些物质包括乙酰唑胺、甲羟孕酮、阿片类拮抗剂、烟碱、血管紧张素转化酶抑制剂和精神药物(包括防止生物胺如去甲肾上腺素、多巴胺和血清素再摄取的那些)。同前，第1353页。所用的这些药理学物质中许多也具有呼吸抑制作用(如苯并二氮杂类)或其它副作用如排尿不畅和/或男性阳痿(如普罗替林)，因此需要副作用较少的新物质以治疗阻塞性睡眠呼吸暂停。虽然血清素是一种睡眠诱导剂且可能是一种呼吸刺激物(同前，第1354页)，但已经发现5HT_2A受体拮抗剂可用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停。还可参见Am.J.Respir Crit Care Med(153)第776-786页(1996)，其中报导血清素拮抗剂使英国牛头犬的睡眠呼吸暂停恶化。但请比较Journal of Physiology(466)第367-382页(1993)，其中推断由于血清素生物合成机理失常而导致的过量血清素可能产生有利于睡眠呼吸暂停的条件；European Journal ofPharmacology(259)：71-74(1994)进一步用5HT₂拮抗剂在大鼠模型上进行了研究。

EP 1 262 197披露了一种通过给需要这类治疗的患者施用5HT_1A拮抗剂或α-2-肾上腺素能拮抗剂与抗抑郁剂如血清素再摄取抑制剂(SRI)的组合来治疗包括睡眠呼吸暂停在内的睡眠障碍的方法。这类组合显示出功效的改善。

美国专利6,143,792披露了特定的5HT_2A受体拮抗剂可用于治疗睡眠呼吸暂停综合征。类似地，美国专利6,576,670披露了特定的5HT_2A和5HT_2A/C受体拮抗剂可用于治疗打鼾和上气道高阻力综合征。