[发明专利]用于硼中子俘获治疗的硼化合物

说明书

技术领域

本发明涉及新的含硼化合物，包含所述化合物的药物组合物，所述化合物的治疗用途，以及所述化合物的制备方法。 

背景技术

硼中子俘获治疗(BNCT)是一种放射治疗的形式，其需要两个要素：¹⁰B和低能量的热中子。¹⁰B是以在肿瘤中积聚的含硼化合物的形式对要治疗的对象进行给药的。然后，使用来自核反应器或回旋加速器的低能热中子对要治疗的对象进行辐射。 

当低能热中子撞击¹⁰B时，它们生成了α粒子和⁷Li。热中子具有相对低的能量。然而，当生成⁷Li和α粒子时，就产生了足够破坏细胞的能量。因为α粒子和⁷Li相对较大，它们在组织中仅能被传送大约5-10μm，即相当于肿瘤细胞直径的距离。因此，BNCT可以被用于选择性照射肿瘤，同时最小化对非恶性组织的辐射损伤。 

BNCT中一个主要的问题是为硼原子寻找无毒的载体分子，使其在肿瘤细胞中聚集从而确保足够的选择性。为了获得高治疗比，这样的化合物在肿瘤中应当优选释放出15-30μg/g(ppm，即百万分之一)的¹⁰B平均浓度，这样具有高选择性(肿瘤与血以及肿瘤与正常组织的比例理想地＞5)和低毒性。一种方法曾经使用含硼的核苷、核苷酸或寡核苷酸(EP 1 113 020 A2)。另一个方法曾经使用包含硼化氨基磷酸酯的核苷和寡核苷酸(WO 94/01440 A1)。进一步地，碳硼烷基(carboranyl)嘧啶已经被制备用于BNCT中。含有连接在嘌呤或嘧啶碱基上的碳硼烷基基团的嘌呤和嘧啶核苷也已经被报道。也已经进行可以用于中子俘获治疗法中的巢型碳硼烷(nidocarborane)-钴胺素共轭物的合成(H.P.C.Hogenkamp等人，Nuclear Medicine and Biology(2000)，27，89-92)。 

目前处于I/II期临床试验的两种硼中子俘获剂是巯基-闭合式-十二烷硼酸二钠(BSH)和1-4-二羟基硼基苯丙氨酸(BPA)。虽然BSH和BPA已经在动 物模型中被证明是安全有效的，但是这两种试剂仅具有对肿瘤细胞中等的选择性以及在肿瘤中的低保留时间。而且，由于BSH有被空气氧化的倾向，因此具有有限的化学稳定性，而BPA虽然在化学方面是无毒的，但其仅含有低重量百分比的硼(5％)，以致于为了在肿瘤组织中获得治疗量的硼浓度时需要大量使用该药物。 

Leamon，C.P.和Reddy，J.A.，Advanced Drug Delivery Reviews，56(2004)1127-1141，讨论了用于治疗目的的叶酸受体和叶酸药物共轭物。 

WO 00/45857公开了由源于生物或合成的Gd³⁺配合物部分和对肿瘤有特异性的部分组成的、生理学上可配伍的化合物用于制备用于中子俘获和光子活化治疗的制剂的用途。 

发明内容

本发明的一个目的是提供用于硼中子俘获治疗(BNCT)的化合物。 

另一个目的是提供具有高重量水平的硼和/或对肿瘤细胞具有选择性的这样的化合物。另一个目的是提供稳定和/或无毒的这样的化合物。 

本发明的还一个目的是提供包含所述化合物的药物组合物，以及提供所述化合物在治疗中的用途。 

进一步的目的是提供由已知起始原料制备所述化合物的方法。 

上述提及的目的以及在研究了以下说明书后对本领域技术人员来说应是显而易见的本发明的其它目的，是通过根据式(I)的化合物实现的 

其中 

R¹和R²中的一个是-NH-X-Y-Z、-O-X-Y-Z或-S-X-Y-Z，并且另一个是-OH、-NH-X-Y-Z、-O-X-Y-Z或-S-X-Y-Z； 

这其中 

X是-(CH₂)_m-，其中m是0、1、2、3或4，或者-(CH₂)_p-O-(CH₂)_q-，其中p和q独立地是1、2、3或4； 

Y是硼烷或碳硼烷，其中至少一个硼原子是¹⁰B；并且