[发明专利]改善觉醒状态的方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请主张共同-待审批美国临时申请号60/703,604和60/732,536的利益，其申请日分别为2005年7月29日和2005年2月11日，由此通过参考的方式将这两篇申请并入本文。

发明背景

(1)技术领域

本发明总体涉及对过度睡眠的治疗。本发明总体还涉及对以下疾病的治疗，其中过度睡眠是与其它疾病或以下麻醉相关的起作用的因素或是并发病症。

(2)相关领域的描述

有多种化合物已知或疑似能改善个体的觉醒状态。例如，美国专利申请公开号20040143021记载了莫达非尼在进行全身麻醉后改善觉醒状态的应用。美国专利申请公开号20010034373类似地记载了给予莫达非尼以改善认知功能。

发明总述

本发明涉及在哺乳动物患者特别是人类患者中使用特定的咪唑基烷基-吡啶作为觉醒状态化合物来治疗或预防伴随在以下疾病中的过度睡眠：昏睡病、闭塞性睡眠呼吸暂停/呼吸渐弱综合征、轮班工作睡眠障碍、去同步障碍、排卵障碍、季节性忧郁症、喷气机综合征(时区综合征)或作为喷气机综合征后果的觉醒状态紊乱，或是神经系统疾病，并且有助于，单独或与特定的睡眠诱导剂一起，调节由于轮班工作、衰老、失明、喷气机综合征、日夜暴露在亚北极，或其它环境下所产生的生理节奏节律性机能异常。

更特别的是，本发明涉及式I化合物的这种应用，

其中R₁是氢、低级烷基、原子序数为9到35的卤素或任选被低级烷基单-或二取代的氨基，R₂和R₃彼此独立并且是氢或低级烷基，R₄是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基或原子序数为9到35的卤素，化合物以游离碱或酸加成盐的形式存在，并且吡啶和咪唑之间的桥是亚甲基或亚乙基，图示为亚甲基。

本发明一个特别的方面提供了改变觉醒状态和睡眠的方法，其包含给予患者有效量的咪唑基甲基-吡啶。咪唑基甲基-吡啶可以单独给予或与有效量的睡眠诱发剂共同给予，或者是，与有效量的其它觉醒状态促进剂共同给予。睡眠诱导剂的实例包括褪黑激素激动剂。

本发明另一个方面提供了治疗或预防伴随在以下疾病中的过度睡眠的方法：昏睡病、闭塞性睡眠呼吸暂停/呼吸渐弱综合征、喷气机综合征或作为喷气机综合征后果的觉醒状态紊乱，或是神经系统疾病，其包含给予患者有效量的咪唑基甲基-吡啶。

本发明的上述和其它特征将示于以下更特别记载的本发明实施方案中。

发明详述

在此使用的“低级”，在上下文的烷基和烷氧基中，表示具有多达7个碳原子，优选多达4个碳原子且更优选多达2个碳原子的基团。因此，低级烷基特别有多达7个碳原子，优选多达4个碳原子，特别是多达2个碳原子，例如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔-丁基、戊基或己基。因此，低级烷氧基有多达7个碳原子，优选多达4个碳原子，特别是多达2个碳原子，例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔-丁氧基或己氧基。

在以上定义的范围内，低级烷基或低级烷氧基存在与式(I)化合物中，优选具有一个或两个碳原子，尤其表示甲基或甲氧基。咪唑基甲基优选在吡啶的2位。R₁优选为甲基或乙基，更优选为甲基。R₂和R₃各自优选为是氢。R₄优选为甲基、乙基或氢，更优选为甲基或氢，特别是氢。实施例1的化合物A是优选的。

在式(I)化合物的一个特别的组中，R₁是低级烷基，R₂和R₃彼此独立地为氢或低级烷基，R₄是氢、低级烷基或原子序数为9到35的卤素。

在式(I)化合物的另一个特别的组中，R₁是甲基，R₂和R₃彼此独立地为氢或甲基，R₄是氢、甲基或原子序数为9到35的卤素。

原子序数为9到35的卤素特别指的是氟和氯残基，更特别指氯残基。

式(I)化合物可以以游离碱的形式或以其酸加成盐的形式存在，其包括，例如，富马酸氢盐(hydrogen fumarate)和富马酸盐形式。酸加成盐可以由游离碱通过已知的方式形成，反之亦然。

式(I)化合物是已知的，例如来自美国专利号5,856,343和5,635,521，在此通过参考引入，或可以通过已知的方法，即类似于已知方法生成。

美国专利号5,856,343记载了化合物A[2-(2-甲基咪唑-1-基)甲基]吡啶的合成，如下：