[发明专利]乙酰半胱氨酸组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及溶液中的乙酰半胱氨酸组合物及它们的应用。在本发明的一些实施方案中，乙酰半胱氨酸组合物基本上无螯合剂，而这并不显著地影响该剂型的稳定性。在本发明的其它实施方案中，乙酰半胱氨酸组合物基本上无EDTA。

背景技术

乙酰半胱氨酸是分子量为163.2并且具有下列化学结构的抗氧化剂：

(默克索引第13版(Merck Index 13^th ed.)，n90，17页)。在Acetadote^、Mucomyst^、Parvolex^、Fluimucil^及其它的商品名下的乙酰半胱氨酸在美国和世界范围内是普遍销售的。作为可注射和口服药剂、和作为粘液溶解药、作为吸入产品，它对于包括对乙酰氨基酚过量的治疗的几种适应证是有效的。乙酰半胱氨酸还被使用或研究用于治疗其它适应证，包括肝衰竭、各种癌症、甲基丙烯腈中毒，放射造影-诱导的肾病的减轻，以及心脏分流手术期间再灌注损伤的减轻。

乙酰半胱氨酸并非稳定的分子，并且在溶液中及暴露于空气时会被氧化和降解。几项美国专利已经解决了此问题。例如，美国专利5,691,380看来似乎描述了用于改善乙酰半胱氨酸稳定性的局部硅氧烷-基乳剂体系的使用。

其它的美国专利通过使用螯合剂稳定乙酰半胱氨酸而看来似乎解决了该问题。螯合剂(Chelating agents)或螯合剂(chelators)是与来自溶液的游离金属离子结合并且从而螯合的有机试剂。广泛使用的螯合剂是通常称为EDTA的乙二胺四乙酸(edetic acid)或乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid)，其分子量为292.24并且具有下列化学结构：

(默克索引第13版(Merck Index 13^th ed.)，n3546，620-621页)。作为游离酸以及作为各种盐例如EDTA二钠、EDTA四钠、EDTA二钾和EDTA钙二钠，EDTA是可以商购的。

美国专利5,807,894，例如，看来似乎描述了用于改善乙酰半胱氨酸在糖浆剂剂型中的高反应性的螯合剂EDTA的使用。美国专利6,114,387看来似乎描述了EDTA用于在固体剂型中稳定乙酰半胱氨酸的应用。市场上的乙酰半胱氨酸水溶液，例如在Acetadote^、Mucomyst^、Parvolex^、Fluimucil^商品名下的那些乙酰半胱氨酸水溶液，也以乙二胺四乙酸二钠盐的形式含有帮助稳定该药物产品的EDTA。

虽然改善了乙酰半胱氨酸剂型的稳定性，但是螯合剂例如EDTA在对人或动物给药时会引起不理想的效果。这些不理想效果的一些包括可能导致致死、血钾过少、血镁过少和低血压的血钙水平显著下降(药物赋性剂手册226(Handbook of Pharmaceutical Excipients 226)(R.Rowe等编，第4版，2003))，并且还显示EDTA在试验动物中产生生殖发育毒性。当在喷雾器溶液中用作防腐剂时，EDTA还与剂量相关的支气管收缩相联系。致死剂量(ld.)基于EDTA的副作用，当将EDTA对具有肾损伤、肝毒性、结核及损伤的心脏功能的患者给药时，应当需要特别注意。致死剂量(ld.)

由于可以将乙酰半胱氨酸用于防止或治疗包括肝损伤的多种障碍和病症，因此螯合剂例如EDTA对乙酰半胱氨酸药物产品的加入是值得关注的。在稳定乙酰半胱氨酸组合物的同时，螯合剂还可能减少该组合物的效力。另外，一些个体对螯合剂过敏，从而使得他们不能接受含有螯合剂的乙酰半胱氨酸组合物，或在接受这样的组合物之后可能需要额外的护理。

因此，需要具有在给药时不产生副作用的稳定的乙酰半胱氨酸溶液药物产品。在某些情况下，例如用于减轻或防止由对乙酰氨基酚过量所引起的肝损伤的乙酰半胱氨酸的应用中，除去EDTA或其它的螯合剂可以通过限制由该螯合剂产生的任何另外的肝毒性来改善效能。

发明概述

已经令人惊奇地发现，含有乙酰半胱氨酸、无菌水和pH-调节剂的水性组合物在没有加入螯合剂的情况下是稳定的。因而，本发明涉及基本上无螯合剂的含有乙酰半胱氨酸的溶液。