[发明专利]硫代烷基胺的高产率制备方法

说明书

本发明涉及一种制备已知的硫代烷基胺衍生物的新方法。

根据硫代烷基胺衍生物的化学结构可以把它们分成两类：硫醇类 和硫醚类。对于这两类物质的制备，已记述了下述方法。

用于硫醇类制备的第一种方法是基于噻唑啉或噻唑啉酮衍生物的 水解分裂(参看如J.Med.Chem.8，762；JP 59-231064，Bull. Soc.Chim.Fr.3637)。由于必须首先经过几个反应步骤制备 噻唑啉或噻唑啉酮衍生物，因此这种方法的总产率非常低。

硫醇类的获得还可以通过一种包括氨基醇的硫酸酯与硫化铵的反 应的方法(参看如Nihon Kagaku Kaishi149)。该方法需要在 密封反应器中进行长时间的反应，这会使得由于需要具有低生产率的 生产装置而使成本提高。

噁唑啉或噁唑啉酮衍生物与硫醇类的反应是一种制备硫醚类的方 法(参看如J.Org.Chem.57，6257；J.Med.Chem.27， 1354)。根据该方法，需要一种水解处理以产生作为酰胺的反应产物。 然而，如果初始化合物的噁唑烷环发生例如烷基的取代时，不会观察 到反应。而且，由于硫醇的酸性，因此仅芳香族硫醚可使用这种方法 制备。

酰胺的水解分裂也可提供硫醚，所述酰胺可以在羧酸的存在下由 氨基醇与硫醇反应获得(参看如DE-OS 14 93 534)。该方法必须在高温 和压力下进行长时间的反应，因此限制于硫醚的合成。此外，还需要 一个水解步骤以由酰胺获得反应产物。

氮丙啶与如硫醇的硫化合物的反应提供了一种制备硫醚类和硫醇 类的方法(参看如Tetrahedron48，2359；Tetrahedron Lett. 24，2131)。利用该方法进行工业规模生产必须满足对安全的高 要求，因为必须制备和分离高毒性和可能不稳定的氮丙啶。

里特反应(Ritter reaction)和接下来的水解分裂可以提供一种 硫代烷基醇转化成硫代烷基胺的方法(参看如DE-OS 20 45 905)。该方 法使用过量的氢氰酸，其必须高度小心处理。在使用可容易处理的腈 的情况下，所述水解处理会引起问题。

另一种用于制备硫代烷基胺衍生物的方法使用氨基醇作为原料， 所述氨基醇在第一步中与硫酸反应生成相应的酯(参看WO 01/23350)。 所述酯被蒸发至干之后通过与硫醇反应进一步转化。当该方法用于大 规模生产时，在第一反应步骤之后所需进行的蒸发会引起问题。

在WO 03/099777中描述了利用发烟硫酸作为反应物的另一种由氨 基醇制备硫代烷基胺衍生物的方法。然而，使用所述方法，反应混合 液中包含在实施第二步前必须进行中和的过量硫酸，从而增加微溶盐 (Na₂SO₄)的形成。额外的稀释也会对第二步的产率有不利的影响。

我们现已发现，式(I)化合物通过以下方式获得：

其中