[发明专利]制备对映体富集的β－氨基酸衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备对映体富集的、任选N-酰化的β-氨基酸酯和任选N-酰化的β-氨基酸、以及对映体富集的4，5-二氢嗪-6-酮(嗪酮)的方法。

背景技术

光学活性的β-氨基羧酸(β-氨基酸)在天然产物例如生物碱和抗生素中产生。因而人们更加关注它们的分离，不仅仅是因为它们在药物制备的中间体领域中的重要性日益增加(参见E.Juaristi，H.Lopez-Ruiz，Curr.Med.Chem.1999，6，983-1004等)。游离形式的光学活性的β-氨基羧酸及其衍生物都显示了引人注意的药理作用，并且还能够用于合成改性的缩氨酸。

理论上有许多的方法可以用来制备对映体富集的β-氨基酸及其衍生物，但是工业上可以应用的合成方法的数量是非常有限的。

例如，β-氨基酸的制备可以借助于经典的外消旋体拆分通过盐的非对映体对而实现(建议的路线在：H.Boesch等人的Org.Proc.Res.Developm.2001，5，23-27中)，或者借助于非对映体选择性合成通过光学活性苯乙酰胺锂的非对映体选择性加成作用而实现(A.F.Abdel-Magid，J.H.Cohen，C.A.Maryanoff，Curr.Med.Chem.1999，6，955-970)。后一方法作为人们深入研究的对象并优选使用，尽管它还具有许多缺陷。一方面，需要化学计量量的手性试剂，被认为是不利的，这相对于催化不对称方法是一个很大的缺陷。况且，所需要的化学计量量的试剂不可以循环使用，这是进一步的缺陷。此外，还需要昂贵的助剂，例如正丁基锂，通过脱质子化对化学计量的试剂进行活化，所述助剂在工业安全方面也是有问题的。此外，在约-70℃的低温下进行反应对于提高立体选择性来说是重要的，这就对反应器材料提出了很大的要求，并且需要很多的额外费用以及高能耗。

代替的解决方案是生物催化方法，其已经被证明尤其适合工业应用。在这方面，优选的酶基合成是通过N-苯乙酰化的β-氨基酸的水解而进行的青霉素G酰胺酶催化的外消旋体拆分(V.A.Soloshonok，V.K.Svedas，V.P.Kukhar，A.G.Kirilenko，A.V.Rybakova，V.A.Solodenko，N.A.Fokina，O.V.Kogut，I.Y.Galaev，E.V.Kozlova，I.P.Shishkina和S.V.Galushko，Synlett 1993，339-341；V.A.Soloshonok，A.G.Kirilenko，N.A.Fokina，I.P.Shishkina，S.V.Galushko，V.P.Kukhar，V.K.Svedas和E.V.Kozlova，Tetrahedron：Asymmetry 1994，5，1119-1126；V.A.Soloshonok，N.A.Fokina，A.V.Rybakova，I.P.Shishkina，S.V.Galushko，A.E.Sochorinsky，V.P.Kukhar，M.V.Savchenko和V.K.Svedas，Tetrahedron：Asymmetry 1995，6，1601-1610；G.Cardillo，A.Tolomelli和C.Tomasini，Eur.J.Org.Chem.1999，155-161)，和通过N-未保护的或N-保护的β-氨基酸酯的水解而进行的脂肪酶催化的外消旋体拆分(S.G.Cohen，S.Y.Weinstein，J.Am.Chem.Soc.1964，86，725；M.Prashad，D.Har，O.Repic，T.J.Blacklock，P.Giannousis，Tetrahedron：Asymmetry 1998，9，2133-2136；S.Katayama，N.Ae，R.Nagata，Tetrahedron：Asymmetry 1998，9，4295-4299；S.J.Faulconbridge，K.E.Holt，L.G.Sevillano，C.J.Lock，P.D.Tiffin，N.Tremayne，S.Winter，Tetrahedron Lett.2000，41，2679-2681；US6869781)。通过β-氨基酸酯的酯水解进行脂肪酶催化的外消旋体拆分的方案已经在工业上应用于对映体纯芳基-取代的β-氨基酸的生产中，对于分离的产物其能够获得＞99％ee的高对映体过量。然而，尽管合成的效率高，但是由于酶的专一性限制了底物的范围，虽然芳香性的底物可以很好地使用，但是已经证明难以获得脂肪族应用的例子。因此，例如，通过这个方法不可能获得充分满足空间要求的光学活性的β-新戊基氨基乙酸。