[发明专利]包含非类固醇抗炎药的细晶混合物的制造方法，由该方法获得的细晶混合物，以及包含该混合物的固体药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及包含非类固醇抗炎药和辅助物质的细晶混合物的制造方法，所 述细晶混合物具有改良的流动性质，适合于填充在胶囊中或者用于压制片剂。 本发明还涉及可以通过本发明方法制备的细晶混合物以及包含该细晶混合物 的固体药物制剂。

背景技术

非类固醇抗炎药(通常缩写为NSAID，或者称为非类固醇抗风湿药(NSA)) 在治疗风湿失调病方面的主要作用具有相当的临床重要性。由于退热、消炎和 止痛效果，它们被广泛使用。通过抑制它们的合成酶：环氧合酶1和2(COX1 和COX2；Vane：Nat.New Biol.：231(25)，232-5，1971)的方式来抑制前 列腺素的合成是这些化合物的基本作用机理。在化学意义上，它们代表具有共 同药理学性质的不同种类的化合物。

虽然NSA确实抑制了前列腺素的合成，但是它们还具有能够促进其治疗有 效性的其他药理学性质。它们中的一些化合物(双氯灭酸、吲哚美辛)抑制了 脂氧化酶，从而降低了来自白细胞和滑膜细胞的白三烯的产量。其他(吡罗昔 康)抑制了激活的中性白细胞中的过氧化氢的产量。一些NSA会干扰软骨细胞 中蛋白多糖的合成(ASA、吲哚美辛)，干扰横跨膜的离子迁移，干扰细胞间 的结构。虽然NSA的这些“非前列腺素”效应几乎不对人体表现出作用，但是 它们可以解释经常观察到的治疗响应的易变性。

非类固醇抗炎药的止痛活性(在中等和中间强度的疼痛时)与抗炎性质无 关。

对于所有非类固醇抗炎药都能观察到的退热效果由它们在下丘脑体温调 节中枢中的作用而引起。

尼美舒利(系统的化学名是N-(4-硝基-2-苯氧苯基)-甲磺酰胺)、吡罗 昔康(化学名是4-羟基-2-甲基-3-[(2-吡啶基)氨基羰基]-2H-1，2-苯并噻 嗪-1，1-二氧化物)和布洛芬(化学名是2-(4-异丁基苯基)-丙酸)是常用 的这类药物。

尼美舒利具体用于骨关节炎的长期治疗(Huskisson； Clin.Exp.Rheumatol.19(suppl.22)，S21-25，2001)，并且还在大脑中表 现出神经保护活性(Candelario-Jalil等；Eur.J.Pharmacol.453，189-195， 2002)。人们正在研究它对肝脏的不利影响(Dumortier等； Gastroenterol.Clin.Biol.26，415-416，2002)。

使用吡罗昔康作为抗风湿药和消炎药，除此之外，还使用它作为止痛药， 特别是在小儿科的外科手术中(Dix等；Anaesthesia 59(10)，984-7，2004)。

与基于2-芳基丙酸的其他NSA一样，布洛芬在不对称取代的碳原子上包含 单个手性中心，从而以两种对映异构体形式存在：S(+)-2-(4-异丁基苯基) -丙酸或R(-)-2-(4-异丁基苯基)-丙酸。虽然许多年来在治疗时都以外消 旋形式使用布洛芬，但是已知活性的对映异构体是S-对映异构体，进一步表示 为S(+)-布洛芬(Adams等，Curr.Med.Res.Opin.，3，552(1975)和 J.Pharm.Pharmacol.28，256-257(1976))。

与R(-)-布洛芬相反，S(+)-布洛芬以临床上相关性的浓度抑制环氧合 酶。考虑到它们的药理学性质，对映异构体是不同的物质，而且它们的代谢途 径也不同。R(-)-布洛芬参与脂的新陈代谢过程，并且和内源脂肪酸一起结 合进甘油三酸酯中。S(+)-布洛芬没有经历这些不常见的代谢反应，因此认 为它在新陈代谢方面是比外消旋物更“纯”的形式。给予人体的外消旋混合物 表现出50-60％的从R(-)-对映异构体向S(+)形式的转化率，但是对于不同 的人体，这种转化率是不同的，还取决于起效状态。近来的研究表示，要实现 外消旋布洛芬的临床效果，给予一半剂量的纯S(+)-布洛芬就足够了 (A.M.Evans；Clin.Rheumatol.20，suppl.1，S9-14，2001)。