[发明专利]作为抗菌剂的喹啉衍生物

说明书

本发明涉及喹啉衍生物用于制造治疗细菌感染的药物的应用。

对一线抗生素试剂的抗性是逐渐浮现出的问题。一些重要的实例包 括盘尼西林-抗性肺炎链球菌、万古霉素-抗性肠道球菌、甲氧西林-抗性 金黄色葡萄球菌、多-抗性沙门氏菌。

对抗生素试剂抵抗的后果是严重的。由抵抗微生物引起的感染不能 响应治疗，导致延长的疾病期和更大的死亡危险。治疗失败还会导致更 长的传染期，这会升高流动人群中受感染的人数和由此使一般人群暴露 于患抗性株感染的危险。医院是全世界抗菌抵抗难题的关键部分。高度 敏感的患者、密集和长期使用抗菌剂和交叉感染的组合已经导致了高度 抗性的细菌性病原体感染。

用抗菌剂进行自我治疗是促进抵抗性的另一主要因素。自我治疗的 抗菌剂可能是不必要的、通常是不适当剂量的用药或者可能未含有充分 量的活性药物。

进行建议治疗的患者的配合是另一种主要问题。患者忘记服药、当 他们开始感觉变好时中断他们的治疗或者可能不能支付全程治疗，由此 会创造细菌改造而不是将它们杀死的理想环境。

因为对多种抗生素出现的抗性，医师会面临不存在有效疗法的感 染。所述感染的病状、致死率和费用成本对全世界健康管理系统施加了 升高的负担。

由此，存在需要治疗细菌感染的新颖化合物的高度需求，特别是用 于治疗由抗性株引起的感染的新颖化合物。

WO 2004/011436公开了对分枝杆菌，特别是对结核分枝杆菌具有 活性的取代喹啉衍生物。这些取代的喹啉衍生物中的一种具体化合物描 述在Science(2005)，307，223-227中。

现已发现，描述在WO 2004/011436中的喹啉衍生物还对分枝杆菌 之外的其它细菌表现出了活性。

由此，本发明涉及化合物用于制造治疗细菌感染的药物的用途，所 述化合物为式(Ia)或者(Ib)化合物

其N-氧化物、其互变异构形式或者其立体化学异构形式，其中

A^-是药学上可接受的抗衡离子；

R¹为氢、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、Ar、Het、烷基、烷氧基、 烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或者二(Ar)烷基；

p是等于1、2、3或者4的整数；

R²为氢、羟基、巯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、单或者二 (烷基)氨基或者下式的基团

其中Y为CH₂、O、S、NH或者N-烷基；

R³为烷基、Ar、Ar-烷基、Het或者Het-烷基；

q是等于0、1、2、3或者4的整数；

R⁴和R⁵各自独立地为氢、烷基或者苄基；

R⁴和R⁵一起并且包括它们连接的N一起可以形成选自以下的基团： 吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、 2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、 哌嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，各 个所述环可以任选被烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单 或者二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或者嘧啶 基取代；

R⁶为氢、卤素、卤代烷基、羟基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷 氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或者二(Ar)烷基；或者两个邻位的R⁶基团可以合起来形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基团；

r是等于1、2、3、4或者5的整数；

R⁷为氢、烷基、Ar或者Het；

R⁸为氢或者烷基；

R⁹为氧代；或者

R⁸和R⁹合起来形成基团-CH＝CH-N＝；

R¹⁰为烷基、烷基羰基、Ar、Ar-烷基、Ar-羰基、Het¹-烷基或者Het¹- 羰基；