[发明专利]用于局部脂肪组织治疗的持续释放的增强性脂肪分解性制剂

说明书

与相关申请的交叉参考

本申请根据35U.S.C.[section]119(e)，要求2005年7月14 日提交的美国临时申请60/699,155；2005年10月24日提交的美国 临时申请60/729,531；2005年11月3日提交的美国临时申请 60/732,981的权益，将其全部内容通过参考引入本文，并构成本说 明书的一部分。

发明背景

技术领域

本发明一般涉及医学治疗，更具体地涉及脂肪沉积的治疗。

相关技术的描述

脂肪组织是身体主要的能量贮存组织。脂肪细胞或脂细胞以甘油 三酯的形式贮存该能量。甘油三酯是由脂肪堆积物动员的，通过甘 油三酯水解的激素诱导来为身体提供热能。该过程向血液中释放游 离或非酯化脂肪酸和甘油，以使其他身体组织使用。甘油三酯从脂 肪堆积物中分解称作脂解作用。也发生了新的脂细胞的生长，这称 作脂肪形成。

涉及运动的减轻体重程序可以通过肾上腺素刺激来刺激脂解作 用，导致脂肪减少。在体内控制脂解作用的主要激素和神经递质是 儿茶酚胺类。脂肪组织具有β-1，2和3肾上腺素能受体和α-2肾上 腺素能受体。在脂肪组织中β激动剂与β受体的结合可以导致脂细 胞脂解作用，而α受体激动剂的结合可以导致对脂解作用的抑制。β 受体活化也可以抑制脂肪形成。在人体中，β-2受体在脂肪细胞表面 上是最丰富的，是β受体-刺激的脂解作用的主要介质。β激动剂对 脂解作用的刺激是由腺苷酸环化酶和环腺苷一磷酸(环AMP，cAMP) 的形成增加介导的。

脂肪堆积物的蓄积在人体中不均衡地发生。例如，脂肪可以主要 蓄积在人们的腹腔中，而其他则主要蓄积在皮下组织中。也存在着 性别差异，其中妇女的脂肪蓄积在大腿和臀部侧面，而男子则蓄积 在腰部。妇女可以蓄积大腿的脂肪沉积物，使大腿上具有皱纹或出 现“peau-de-orange”，导致出现称为脂肪团的情况。脂肪团与皮肤 结构有关，使得皮下脂肪疝出，有时也称作脂肪乳头。与脂肪团有 关的其他因素包括调节和/或减少导致液体蓄积和炎症的结缔组织 septae、血管和淋巴改变。脂肪组织也可以以纤维性脂肪沉积物(称作 脂肪瘤)的形式蓄积。

类似地，可以不均衡地利用脂肪堆积物。较大程度地减轻体重的 人仍然可以具有脂肪蓄积的局部袋，除非实现极大程度的不健康减 肥，否则该局部袋是难以减少的。运动可以以不同方式影响皮下脂 肪堆积物，深部组织对脂解作用应答，而表面堆积物则难以减少。 尽管体重减轻，但也可以存在脂肪团，而体重减轻典型地不会影响 脂肪瘤。

脂肪堆积物的差别利用部分地是由于肾上腺素能受体的作用。因 此，某些区域相对于β-2受体具有较高的α-2受体活性或更多数量的 α-2受体，导致脂解作用减小。研究表明，网膜和腹部皮下和大腿的 脂肪组织中对β肾上腺素能受体刺激的应答的脂肪分解的活性有差 异，网膜具有最高的活性，大腿具有最低的活性。脂肪分解的活性 差异可以通过加入α-2受体拮抗剂而消除，提示过度的α-2受体活性 是不同脂肪组织区域中对肾上腺素能刺激的脂肪分解应答较低的原 因。

已经提出了，将肾上腺素能活性成分β激动剂和α-2拮抗剂递送 到皮下组织中，已经显示出了其会导致局部脂肪减少和改善局部脂 肪蓄积区的外形。例如，异丙肾上腺素11和育亨宾8已经显示出可 以减小妇女大腿的周长。这些研究需要在大腿上的多个位置上每周 皮下注射β激动剂3到5次。这种作为局部减少脂肪的商业上成功 的产品是没有实用性的，将会导致患者显著地不适。因为这些脂肪 分解剂，特别是β激动剂是短效的，可以快速地从脂肪组织中清除， 在注射后脂解作用可能仅仅只在较短的时间里发生，因此尽管是多 次注射，也减小了可能的作用大小。此外，将脂细胞长期暴露于β 激动剂中导致受体脱敏和向下调节，损失了脂肪分解的活性。降低 或防止对受体的这些作用的方法也可以改善这种治疗。

发明简述

治疗局部脂肪沉积物的组合物、制剂、方法和系统，包括将靶脂 肪沉积物与组合物接触，该组合物包含长效β-2肾上腺素能受体激动 剂和降低靶组织对长效β-2肾上腺素能受体激动剂脱敏的化合物，例 如糖皮质激素和/或酮替芬。该组合物的实施方案是例如通过注射和/ 或经皮施用。