[发明专利]哒嗪并[4，5－b]吲哚衍生物的新晶形

说明书

本发明涉及7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并 [4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的一种新晶形，下文称为晶形II。

本发明还涉及这样的晶形的制备方法，以及涉及其用于预防和治 疗与周围型苯并二氮杂(benzodiazepine)受体相关的疾病的方法。

背景技术

7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1- 乙酰胺，其具有式(A)的结构：

具有对周围型苯并二氮杂受体高的亲合力。7-氯-N，N，5-三甲基 -4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的制备、物理性 能和有益的药理学性能描述在例如美国专利No.6,262,045，特别是美 国专利No.6,395,729中，这二者都以其全部内容在此引入作为参考。 描述在这些专利中的方法导致以一种所定义的晶形分离了7-氯-N，N，5- 三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺，在此指 定为晶形I。

7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1- 乙酰胺的晶形I在水溶液(通常小于0.01mg/ml)和非水制剂溶剂(通常小 于3mg/ml)中有限的溶解性表明包含这种化合物的制剂的给药和储存 是困难的。使用常规制剂进行的初步研究已导致药物的有限吸收。因 此，需要新的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b] 吲哚-1-乙酰胺的固体形式以及制备它们的新方法。

发明内容

我们已经发现式(A)的化合物可以以两种结晶多晶形物的形式存 在，各自具有截然不同的物理性能。描述在本说明书中的这两种结晶 多晶形在下文中称为晶形I和晶形II。

因此，本发明涉及用式(A)表示的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基 -3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的结晶多晶形II，并涉及包含 晶形II的组合物。本发明还涉及制备晶形II的方法及其使用方法。

附图说明：

图1是本发明的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪 并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的晶形II的三个傅里叶变换红外(FTIR)光谱的 叠加图。

图2是7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b] 吲哚-1-乙酰胺的晶形I和晶形II的傅里叶变换红外(FTIR)光谱的对比。

图3是本发明的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪 并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的晶形I和晶形II的差示扫描量热法的差示热 分析图的叠加图。

图4是本发明的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪 并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的晶形II的X射线粉末衍射图。

图5是本发明的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪 并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的晶形II的X射线粉末衍射图。

图6是本发明的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪 并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的晶形I和晶形II的X射线粉末衍射图的叠加 图。

图7是本发明的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪 并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的晶形I和晶形II的X射线粉末衍射图的叠加 图。

图8表示比较7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并 [4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的晶形I和晶形II在0.25％的十二烷基硫酸钠水溶 液/0.01M pH7磷酸盐缓冲液中的溶解性/溶解速度的溶解测试的结果。

图9是本发明的7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪 并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺的晶形II在未受压和受压条件下的傅里叶变换 红外(FTIR)光谱的叠加图。

具体实施方式

定义和缩写

同上所用的以及在本发明的整个说明书中，下面的缩写，除非另 有说明，应当理解为具有下述含义：