[发明专利]用于一天给药一次的曲唑酮组合物

说明书

技术领域

本发明涉及抗抑郁药曲唑酮，特别涉及一天给药一次的曲唑酮制剂， 和其在治疗抑郁症和某些睡眠障碍中的用途。

背景技术

曲唑酮是一种血清素-2受体拮抗剂/再摄取抑制剂，其也通过阻断5- 羟色胺_2A(5-HT_2A)受体降低大脑皮层中的细胞外γ-氨基-丁酸(GABA)水平。 这种降低伴随(5-HT)释放增加。较高剂量的曲唑酮抑制5-HT转运，且这 种吸收抑制导致5-HT水平进一步升高。预计这种双重机制可能是曲唑酮 抗抑郁特性的原因。此外，氨基丁酸能和血清素能系统的相互作用可以解 释其镇静、抗焦虑特性。

因此，曲唑酮是一种具有镇静和抗抑郁特性的精神活性化合物。口服 后其从胃肠道上部被迅速吸收并大量代谢。其通常用于缓解抑郁症状，例 如悲伤、无价值、或罪过的感觉；对日常活动丧失兴趣；食欲变化；疲倦； 死亡或自杀的想法；和失眠。曲唑酮也可以用于其它目的，其具体内容在 本领域中已有完善记载。

曲唑酮是一种三唑吡啶衍生物，其化学式通常显示为常用的盐酸盐形 式，此化合物的制备最先在1968年授予G.Palazzo等人的美国专利No. 3,381,009中公开。

曲唑酮的溶解度是pH依赖的，其在水中的pKa为6.74。因此，曲唑 酮高度可溶于酸性介质(可见于胃中或肠道上部)，即，当低于其pKa时。 相反，当高于其pKa时，其溶解度极低，例如，在肠道下部的中性和碱性 条件下。这种不溶性显著影响其溶解的效果，从而影响该药物在肠道下部 吸收的有效性。预期这些特点将阻止曲唑酮的长效作用(例如大于8小时) 剂型的开发，这种剂型需要整个胃肠道的吸收基本上一致，特别是，在通 过肠道上部和下部的吸收要基本一致。

同许多药物一样，曲唑酮通常被规定为一天给药两次(BID)或三次(TID) 的即时释放形式，全部的不便和不利之处由此而生。例如，曲唑酮即时释 放形式的BID或TID剂量给药导致血液中的所述药物不能维持在所谓的治 疗窗内，从而，当达到高水平时，其可能与剂量相关副作用的较高风险相 关联，或者，当达到低水平时，呈现较低的功效。另外，每日多次剂量可 以在整天内导致若干个睡意周期，其与给药后立即产生的曲唑酮浓度峰有 关。

因此，需要有一种一天给药一次(OAD)的曲唑酮制剂，其可以从单一 片剂迅速达到和维持24小时和以上的稳定有效的浓度超过，其释放曲线 不依赖于pH，这样曲唑酮可以基本上在整个胃肠道的上下部分被均匀吸 收，从而减少例如日间睡意的副作用的频率和严重程度。

发明内容

本发明提供一种每天口服给药一次的曲唑酮或其衍生物的持续释放 药物组合物。所述组合物包括约15％至约60wt％的曲唑酮或其衍生物，和 约15％至约85wt％的控制释放赋形剂。当口服给药至哺乳动物，例如人时， 所述控制释放赋形剂容许曲唑酮或其衍生物在首次给药后从至少约1小时 至约24小时达到有效血浆浓度。在某些环境下，所述控制释放赋形剂使 曲唑酮或其衍生物的控制释放基本上不依赖于pH，这样所述曲唑酮或曲 唑酮衍生物在通过胃肠道上部或下部期间均可被吸收。

所述持续释放制剂提供的曲唑酮或曲唑酮衍生物的血浆浓度至少24 小时是治疗有效的，即，改善抑郁的一种或多种症状。在另一个实施方式 中，所述持续释放制剂提供有效量的曲唑酮或曲唑酮衍生物，用于治疗失 眠，例如，改进睡眠结构。

在摄取后一小时至至少约24小时期间，该持续释放赋形剂可以使曲 唑酮或曲唑酮衍生物基本上恒定地维持在介于约50ng/mL和约3000ng/mL 之间的治疗有效的血浆浓度。血浆浓度通常依赖于给药剂量。例如，在一 个实施方式中，此处预计的持续释放药物组合物包括150毫克盐酸曲唑酮。 在首次给药后至少约1小时至约24小时，这种制剂提供介于约150ng/mL 和约500ng/mL的有效血浆曲唑酮浓度。在另一个实施方式中，该持续释 放药物组合物包括300mg盐酸曲唑酮。在首次给药后至少约1小时至约 24小时，这种制剂提供介于约300ng/mL和约1000ng/mL的有效血浆曲唑 酮浓度。