[发明专利]包含抗组胺剂以及皮质类固醇的脂质体组合物及其在制备治疗鼻炎以及相关疾病的药物中的用途

说明书

发明领域

本发明涉及用于治疗一些炎性疾病，如鼻炎、哮喘及慢性阻塞性肺病(COPD)的组合物，及制备所述的组合物的方法。

背景和现有技术

有许多疾病/紊乱的本质是炎症。影响人群的炎性疾病包括包括哮喘、鼻炎、COPD、炎性肠病、类风湿性关节炎、骨性关节炎、结膜炎和皮炎。

哮喘是含有炎症和和支气管收缩成分的呼吸道疾病。哮喘的治疗方法建立在疾病严重程度的基础上。轻的患者不用治疗或者仅通过吸入影响支气管收缩成分的β-激动剂进行治疗，然而更严重的哮喘患者通常通过吸入在很大程度上本质为抗炎药物的皮质甾类进行定期治疗。

过敏性和非过敏性鼻炎是常见疾病，影响约30％的人群。鼻炎严重影响生活质量。实际上，鼻炎通常认为对生活质量的影响比例如哮喘更严重。

枯草热和常年过敏性鼻炎的特征在于喷嚏、鼻漏、鼻充血、瘙痒、结膜炎和咽炎。在常年性鼻炎中，慢性鼻塞是主要症状，可发展为咽鼓管阻塞。

口服或局部用抗组胺类药物是对鼻炎的一线治疗，鼻腔用甾体是二线治疗。对大多数患者来说，局部用皮质甾类和长效抗组胺剂可显著地缓解症状。抗组胺类药物也可影响非免疫学上的(non-IgE)介导的超敏反应，例如非过敏性鼻炎、运动导致的哮喘、寒冷性荨麻疹和非特异性支气管高反应性。

西替立嗪，[2-{4-[(4-氯苯基)-苯甲基]-1-哌嗪基}乙氧基]乙酸为口服、局部活性的、强效的、长效外周组胺H₁受体拮抗剂。西替立嗪(二盐酸盐)为最广泛使用的第二代抗组胺类药物的一种，用于治疗鼻结膜炎和风疹。当每天以10mg剂量口服使用时，其是有效地、良好耐受性的和安全的。然而，在口服治疗患者时会出现副作用：镇静和口干燥。也已批准西替立嗪用于治疗儿童的鼻炎。

抗组胺类药物的主要临床作用包括减少了喷嚏和鼻漏。然而，对鼻腔堵塞较不敏感。局部给药抗组胺类药物(例如氮斯汀和左卡巴斯汀)具有的优点包括起效快和副作用较少。

局部给药抗组胺类药物(例如氮斯汀和左卡巴斯汀)具有的优点包括起效快和副作用较少。然而，目前，没有批准西替立嗪二盐酸盐为可局部给药的药物，尽管在临床试验上已经以这种方式给药。

在一个试验中(Francillon C，Pecoud A.Effect of nasal spray of Cetirizinein a nasal provocation test with allergen.J Allergy Clin.Immunol.1993：91，Suppl.2：258(摘要)，发现在变应原刺激后，西替立嗪鼻腔喷雾可减少症状，并增加鼻腔峰流。而且，在运动诱导的哮喘中，当用喷雾器将西替立嗪喷雾给药肺时，可观察到良好的保护效应(Ghosh SK，De Vos C，Mcllroy I，PatelKR.Effect of Cetirizine on exercise induced asthma，Thorax 1991 Apr；46(4)，242-4)。

当将西替立嗪(可能为二盐酸盐)以鼻腔喷雾给药患有常年过敏性鼻炎的患者时，可观察到对症状的某些效果。每天喷雾0.625、1.25和2.5mg/mL浓度的西替立嗪三次，连续两周(Clement P，Roovers MH，Francillon C，Dodion P.Dose-ranging，placebo-controlled study of Cetirizine nasal spray inadults with perennial allergic rhinitis，Allergy 1994 Sep；49(8)，668-72)。最通常的副作用与鼻腔活动有关，尽管发现在安慰剂和西替立嗪-处理组之间的发生率没有不同。然而，在其中该文章的作者推测局部刺激对治疗功效有副作用。

实际上，由于西替立嗪对鼻粘膜的刺激，已经发现有必要降低其在鼻腔给药中的直接暴露。在欧洲专利号EP 605 203 B1中，已经报道这可以通过以包含环糊精的组合物形式提供西替立嗪。

脂质体(也称为脂质载体)为由天然来源或化学合成衍生的极性脂质分子制备的胶粒。弯曲的脂质双层组成的这种球状、封闭的结构，典型地用于包封通常为细胞毒性药物，以减少毒性和/或增加功效。脂质体包封的药物制剂通常以干燥(例如冷冻干燥)形式提供，然后在即刻给药前用水溶液重构。这样做以减小下述可能性：例如细胞毒性药物溶入水溶液中泄漏，从而减少脂质体的包封影响。