[发明专利]用于经口递送亲水性肽镇痛药的肽缀合物

说明书

本发明涉及改善蛋白质或肽的经口递送的方法，具体涉及设计在经口给药时具有改善的生物利用率的蛋白质或肽的方法，以及具有改善的经口生物利用率的蛋白质和肽。

背景技术

治疗剂的经口给药是理想的，因为它一般可使接受治疗方案的患者的顺应性最佳，并允许更灵活的给药时间表，以及避免与注射给药相关的风险、不便和费用。但是，采用经口途径的能力受限于药物的以下能力：

(a)通过口腔、食道或肠的粘膜层吸收，

(b)不被消化道的酸和酶降解，和，

(c)穿过上皮细胞层进入全身循环。

几乎所有药理学肽的经口利用度均达不到有用程度。具体地，已知激素(例如胰岛素、生长激素、促卵泡激素或降钙素)和细胞因子(例如干扰素或白介素)在未特殊配制的情况下经口利用率远低于2％。在此水平下，利用率在时间上和个体间的变化通常很大，使得经口给药是不可行、不经济或者危险的。

肽在医疗中越来越重要。然而，其应用受到以下事实的限制，即绝大多数肽必须通过注射给药。尽管已经提出了全身给药的其他替代途径，例如经肺、经鼻或透皮途径，但迄今为止仅对很有限的药剂开发出了这些途径，并且这些途径受到耐受性和单次给药中可递送化合物量的限制。

人们已经进行了改善药物生物利用率的多种尝试。这些尝试包括掺入穿透增强剂，例如水杨酸类、脂质-胆汁盐混合物、胶束、甘油酯和酰基肉碱，但是发现它们在多数情况下会带来毒性问题。

如果药物是蛋白质或肽，改善经口生物利用率的尝试包括将所述蛋白质或肽与蛋白酶抑制剂(例如抑酶肽、大豆胰蛋白酶抑制剂和氨肽酶抑制剂)混合，以限制所施用治疗剂的降解。不幸的是，这些蛋白酶抑制剂不是选择性的，内源性蛋白酶也可被它们抑制，带来不希望的效果。

提供肽的经口配方的其它尝试使用了保护性包衣，例如肠衣，其单独使用或与所述肽的化学修饰一起使用，所述化学修饰通过将所述蛋白质或肽与两亲性寡聚物或多聚物偶联来实现，所述寡聚物或多聚物包含例如亲水性聚乙二醇部分和亲脂性烃基部分。这些技术取得的成功非常有限。另一种方法是加入松弛胃肠道中紧密连接的赋形剂，但是此方法带来耐受性的问题，因为受损的屏障可容许附近所有分子通过，包括细菌。用藻酸钙包被的脂质体制剂也用于结肠递送肽。然而，迄今为止这些方法仅具有有限的应用。

因此，本领域需要改善分子(特别是蛋白质或肽)的经口递送的新方法。

发明简述

在一个方面中，本发明提供了改善亲本肽的经口递送的方法，其包括将亲本肽与附加肽连接以形成缀合物的步骤，所述缀合物具有比单独的亲本分子更高的经口生物利用率，所述附加肽包含式I的肽

A-B-C(I)

其中A和C各为疏水性氨基酸残基或者2至9个氨基酸残基的基本为疏水性的肽，A和C可以不同，A或C之一可以不存在，B是一个或多个亲水氨基酸残基。

本申请人更早的申请PCT/AU98/00724、PCT/AU01/00354和PCT/AU00/01362描述了一个肽家族，其来源于人生长激素C端序列(尤其是氨基酸残基177-199)和此序列的类似物。此家族中的肽称为AOD肽，已发现其在任意剂量下都没有已知的毒性，并可有效地以每几天一次到连续给药的频率施用。发现一些AOD肽(包括如这些申请中所描述的AOD9604和AOD9401)基本上可经口实现生物利用。本发明人发现，将AOD肽的亚区域与本身不可经口实现生物利用(或者只有有限的经口生物利用率)的肽相连接可赋予此肽以显著的经口生物利用率。对所述AOD肽的亚区域进一步分析使得本发明人可以确定附加肽中改善经口递送该附加肽所连接的亲本肽所需的必要组分。

在第二方面中，本发明提供了包含附加肽的经口递送系统，所述附加肽包含式I的肽

A-B-C  (I)

其中A和C各为疏水性氨基酸残基或者2至9个氨基酸残基的基本为疏水性的肽，A和C可以不同，A或C中之一可以不存在，B是一个或多个亲水性氨基酸残基，其中所述附加肽用于与亲本肽缀合，以改善该亲本肽的经口生物利用率。

在第三方面中，本发明提供了包含与附加肽相连的亲本肽的肽缀合物，所述附加肽包含式I的肽

A-B-C  (I)

其中A和C各为疏水性氨基酸残基或者2至9个氨基酸残基的基本为疏水性的肽，A和C可以不同，A或C中之一可以不存在，B是一个或多个亲水性氨基酸残基。

在第四方面中，本发明提供用于经口给药的药物组合物，其包含本发明第三方面的缀合物以及可药用载体。