[发明专利]哌嗪化合物的水杨酸盐和龙胆酸盐

说明书

相关申请的交叉参照

本发明要求申请日为2005年9月12日的美国临时专利申请60/716,066的优先权，该申请全文引入作为参考。

发明领域

本发明提供可用作一种或多种GPCR调节剂的盐形式及其组合物。

发明背景

G蛋白偶合受体(GPCR)家族属于最大的已知基因家族，占人类基因组的1％以上，且涵盖广泛的生物学功能(包括各种自体分泌、外分泌和内分泌程序)的范围。GPCR超家族也是制药业工业最广泛被探索用来发展治疗化合物的基因家族。GPCR被分类成视紫质样GPCR、分泌样GPCR、cAMP受体、真菌交配信息素受体和代谢性谷氨酸受体家族。视紫质样GPCR本身代表分布广泛的蛋白质家族，包括激素、神经递质和光受体，其全部通过与鸟嘌呤核苷酸结合(G)蛋白来转导胞外信号。虽然视紫质样GPCR的活化配体在结构及特性上广泛变化，但它们的氨基酸序列极为类似，并认为具有包含7个跨膜(TM)跨越的a-螺旋并偶合至细胞内部的G蛋白的共同结构框架，所述G蛋白在激动剂结合时从受体解离，并引发或抑制二级信使的信号转导机制。参见Lander等人，Nature409：860(2001)；基础及临床药理学，第8版，Katzung.USA：The McGrawHill Companies，Inc(2001)。

视紫质样GPCR家族包括几类受体，所述受体分布遍及中枢神经系统(CNS)及多个外周位点，且已经证实涉及多种CNS病症及神经精神病症。这样的受体包括多巴胺(“D”)受体，血清素(5-羟色胺，“5HT”)受体7种主要亚型中的6种(5HT_1，2及_4-7受体亚型为GPCR，而5HT₃受体亚型为配体门控Na⁺/K⁺离子通道)。

在脊椎动物中枢神经系统中的多巴胺神经元涉及运动的开始与执行、情绪稳定的维持以及脑垂体功能的调节。结合至D受体的胞外结合沟的多巴胺活化G蛋白，D₁及D₅受体亚型(“D₁-样”)连接至兴奋性G-蛋白，而受体亚型2-4(“D₂-状”)连接至抑制性G-蛋白。G₂-样受体出现于脑部及平滑肌及突触前神经末梢，并且当被激动剂结合时，对神经传递有抑制功效。特别地，G₂受体丰富且广泛分布于纹状体、脑边缘系统、丘脑、下丘脑及脑垂体腺。与D₂受体结合的拮抗剂可抑制激动剂的结合，因而可抑制下游信号转导机制。D₂受体的拮抗剂可用于治疗精神病(例如精神分裂症、躁狂症、精神病性抑郁症、双相性精神障碍)，且显示出对攻击行为或躁动不安的短期镇定用途(例如氨磺必利、氯氮平、氟哌啶醇、萘莫必利、匹莫齐特、瑞莫必利、螺哌隆、舒必利)，可用于治疗药物成瘾；而D₂受体的激动剂可用于治疗帕金森氏病和抑制因垂体腺肿瘤引起的催乳激素分泌(例如阿朴吗啡、溴隐亭、氢化麦角胺、吡贝地尔、喹吡罗)，以及用于治疗不宁腿综合征(RLS；例如普拉克索、罗匹尼罗)。参见基础及临床药理学，第8版，Katzung.USA：The McGrawHill Companies，Inc(2001)；药理学，第4版，Rang等人，英国爱丁堡：Harcourt Publishers Ltd.(2001)；Sedvall等人，The Lancet，346：743-749，(1995)；Hietala，The Lancet，346：1130-1131(1995)；Kemppainen等人Eur J Neurosci.，18：149-154(2003)。