[发明专利]含有TGF－β超家族成员的药物组合物

说明书

本发明涉及含有TGF-β超家族成员的药物组合物。特别是，本发明提供了改进的含有TGF-β超家族成员的药物组合物，其中所述药物组合物改进了包含于其中的TGF-β超家族成员的回收和/或提高了该TGF-β超家族成员的生物活性。本发明也提供了应用这些药物组合物的方法。而且，本发明还提供了预防或减轻注射疼痛的药物。

转化生长因子-βs(TGF-β_s)是具有多种生物活性的细胞因子家族。TGF-βs属于一大组被称为“TGF-β超家族”的相关细胞因子。TGF-β超家族的成员包括活化素、骨形态发生蛋白(BMPs)、抗苗勒氏管激素(AMH)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)亚家族和生长分化因子(GDF)亚家族。TGF-β超家族成员在结构上具有相似性，例如它们具有共同的半胱氨酸结基序，以及共同的信号转导途径。TGF-超家族成员的示例性实例见附图1。

TGF-β超家族成员的生物活性具有多种治疗实用性，因此TGF-β超家族成员在药物方面的应用引起了广泛关注。

已知TGF-β₁、TGF-β₂和TGF-β₃在调节伤口愈合应答方面发挥着重要作用，而由BMPs调节的诱导骨生成用于骨形成、骨愈合和骨重塑的治疗应用中。

TGF-β₁用于预防和/或治疗硬皮病、血管生成障碍、肾病、骨质疏松症、骨病、肾小球肾炎以及肾病。

TGF-β₂可用于治疗神经胶质瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、实体瘤、结肠癌、卵巢癌、年龄相关的黄斑变性、眼损伤、骨质疏松症、视网膜病变、溃疡、癌、口腔炎症和硬皮病。

TGF-β₃用于治疗纤维化病症、硬皮病、血管生成障碍、再狭窄、粘连、子宫内膜异位症、缺血性疾病、骨和软骨诱导、体外受精、口腔粘膜炎、肾病，预防、减轻或抑制瘢痕形成，增强外周和中枢神经系统中神经元重新连接，预防、减少或抑制眼部手术(例如LASIK或PRK手术)并发症。

已知TGF-β超家族的许多其它成员也具有治疗应用。例如胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)曾被建议用于治疗多种神经退行性疾病和神经系统疾病(例如帕金森病、运动神经元病，阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈症)，以及用于伤口愈合和治疗瘢痕组织以及眼部的角膜组织和角膜疾病。

Artemin(也被称为neublastin或enovin)适于用来预防和/或治疗神经退行性疾病、神经性疼痛和神经病。

Neurturin在帕金森病和其它神经系统疾病中具有治疗应用。

Persephin被认为在下列疾病状态的治疗中具有治疗实用性，如炎症、多发性硬化、肿瘤、创伤及其它损伤的愈合、获得性免疫缺乏综合征(AIDS)、细菌性、病毒性及其它类型的感染、免疫缺陷、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症、帕金森病、脑血管缺血和神经退行性疾病。

BMP15(也被称为生长分化因子9B)用于女性不孕症的治疗，避孕，以及骨损伤和伤口愈合的治疗。

超家族成员GDF9在女性不孕症的治疗中有治疗实用性。

Nodal可用于治疗肌病、骨质疏松症、骨性关节炎、伤口愈合、牙周病和结缔组织疾病。

BMP3在医学上用于骨损伤、骨质疏松症、伤口愈合、神经系统损伤、神经退行性疾病、帕金森病、脑血管疾病和肾病领域。BMP3b可用于治疗分娩并发症。

BMP-5可用于治疗许多与BMP3所治疗的适应症相同的适应症，以及治疗骨质疏松症、结缔组织疾病、包括创伤在内的损伤愈合、骨病、牙病、骨性关节炎、牙周病、脑血管缺血、肾衰竭和脑损伤。

GDF5(也被称为“软骨源性形态发生因子”)可用于治疗关节炎、关节病和肿瘤。

BMP10可用于治疗骨质疏松症、伤口愈合、溃疡、牙周病、骨病、烧伤、结缔组织疾病、骨瘤、骨损伤和肿瘤。

BMP8(也被称为“成骨蛋白2”)可用于治疗骨病。

BMP6在脑血管缺血和癌症的治疗中有治疗应用。

BMP-7可用于治疗肾病、钙化、牙病、运动神经元病、帕金森病、牙周病、骨病、脑血管缺血、肾衰竭、脑损伤、瘢痕组织、肌骨系统疾病和骨质疏松症。

BMP-2可用于治疗骨质疏松症、包括肌骨系统疾病在内的骨病和牙周病。

BMP-4可用于治疗肾病。

GDF-3在免疫病症的治疗中具有治疗应用，而GDF-1可用于治疗神经系统损伤、多发性硬化和神经系统疾病。