[发明专利]双膦酸盐制剂

说明书

发明领域

本发明涉及包含双膦酸盐的制剂及其在治疗各种病症中的应用，尤其所述制剂用于治疗。

发明背景

骨质疏松症是一种骨组织疾病，特征是骨含量降低，骨小梁强度降低，皮质骨变薄，骨胳容易折断。

估计全美有1000万人患有骨质疏松症，另有3400万人患有骨质减少或低骨密度，这些会导致骨质疏松症。该疾病每年导致150万例骨折，大多数与腰椎、臀部和腕部有关。

可用维生素D和钙补充剂来治疗易患骨质疏松症的患者。在骨质疏松症和皮质类固醇诱导的骨质疏松症的预防与治疗中双膦酸盐也是常用的。双膦酸盐是天然焦磷酸盐的合成类似物，能够抑制破骨细胞活性并减少骨循环与重吸收。

认为双膦酸盐阿仑膦酸和利塞膦酸钠可用于治疗骨质疏松症，但也可使用依替膦酸二钠。治疗导致男性和女性患者中较低的骨折率和较高的骨密度。一般也希望患者能改变其生活方式。

虽然已知用双膦酸盐来治疗骨质疏松症，但该类药物可引起许多胃肠道症状，例如腹痛、消化不良、腹泻或便秘。可发生严重的胃肠道反应和食管反应如食管炎、糜烂和溃疡。因此，双膦酸盐不应给予食管异常或可能延迟食管排空的其它因素异常的患者，或不能站立、或坐直至少30分钟(Martindale)的患者。使用这些药物存在严格规定，摄取阿伦膦酸盐的患者应在进食前胃排空状态下给药，并在给药后保持坐直禁食至少30分钟。类似的规定适用于其它双膦酸盐药物，在一些情况下甚至更加苛刻。

这些规定的原因在于，阿伦膦酸盐和双膦酸盐可能引起严重的食管刺激。这可引起食管反流并最终导致溃疡、食管炎、胃灼热、胸骨后疼痛、吞咽疼痛和吞咽困难。除了这些副作用外，双膦酸盐治疗患者的顺应性降低，导致骨质疏松症进程加剧。

双膦酸盐治疗非常有效以至于其使用非常广泛。迄今为止，尚没有能提供相同治疗效果的替代疗法，因而患者必须忍受与双膦酸盐应用有关的各种副作用。

WO 93/09785和US 2003/0158154公开了双膦酸盐制剂，其包含非常少量的表面活性剂，包括在一些情况下的西甲硅油，以便于片剂制备和赋予片剂有光泽的外观。

本发明的目的是解决所述问题和缺点。本发明一个具体实施方式的目的是，提供一种胃部刺激较低和/或胃液反流较少，从而(优选地)患者顺应性提高的双膦酸盐制剂。

发明概述

因此，本发明提供了一种包含双膦酸盐和消泡剂的药物制剂，还提供了双膦酸盐与消泡剂的联合给药。

在治疗骨质疏松症的应用中，存在足够量的消泡剂以使联合给药能够限制在胃中形成泡沫。不希望受到任何具体理论的束缚，认为伴随的胃内容物体积的并行降低以及一些优选消泡剂的屏障性质能够降低胃酸反流的可能性，从而降低食管刺激性。因此，本发明典型制剂包含能一定量有效减少胃中泡沫形成的消泡剂。

所述消泡剂包括降低表面张力和/或降低胃内容物起泡趋势的试剂，宜使用多种试剂来减少起泡，并且在优选的实施方式同时提供屏障保护作用。

本发明制剂可包含20-150毫克，优选35-125毫克的消泡剂，下述实施例列出的具体实施方式中，消泡剂含量为50-100毫克-根据美国药典，能有效减少胃中泡沫形成的西甲硅油的最少量为20毫克。本发明还提供了包含至少1％，优选至少2％消泡剂的制剂，更优选消泡剂含量为3-40重量％，优选为5-30重量％。实施例列出的具体实施方式中，消泡剂含量约为7-18重量％。

消泡剂是本领域技术人员已知的。虽然本发明制剂中可使用许多不同的试剂，目前仅存在有限数量批准用于药学制剂的消泡剂，这些消泡剂是尤其合适的。可使用硅氧烷。一些实施方式使用一种或多种聚二甲基硅氧烷作为消泡剂。本发明制剂优选的实施方式中包含二甲硅油BP、西甲硅油BP(二甲硅油的活化形式)或两者。

本发明制剂中可适当地使用引起胃刺激性这一副作用的任何双膦酸盐。本发明通用于双膦酸盐制剂，包括例如阿仑膦酸、依替膦酸二钠、帕米膦酸二钠、伊班膦酸、利塞膦酸钠、氯屈膦酸钠、雷奈酸锶、替鲁膦酸和唑来膦酸。在优选的实施方式中，双膦酸盐选自阿仑膦酸或阿伦膦酸盐、利塞膦酸盐和依替膦酸盐。尤其优选的制剂包含阿仑膦酸或阿伦膦酸盐。双膦酸盐的常用量为5-150毫克的阿仑膦酸(或治疗上等量的其它双膦酸盐，或等量的双膦酸盐化合物)，优选约10-70毫克。本发明制剂还包含药学上可接受的载体。

双膦酸盐可与有助于骨质疏松症的治疗(直接治疗或对抗治疗副作用)的其它试剂联合给予。因此，本发明制剂可还包含已知一种或多种维生素D衍生物和钙补充剂。