[发明专利]用于调节Lyn激酶活性和治疗相关病症的方法和制剂

说明书

相关申请交叉参考

本申请要求共同在审的于2005年8月22日提交的美国临时专利申请60/709,798和于2006年5月26日提交的美国临时专利申请60/808,533的利益，这些文献全文引入本文作为参考。

1.发明领域

本发明涉及包含治疗或预防活性化合物或其药学可接受的盐的组合物和制剂、用于调节Lyn激酶活性的方法和用于治疗Lyn激酶相关病症的方法。具体而言，所述制剂用于治疗或预防包括心血管疾病、血脂异常、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢紊乱、代谢综合征(即X综合征)、过氧化物酶体增殖物激活受体相关病症、败血症、血栓病症、II型糖尿病、癌症、肥胖症、胰腺炎、高血压、肾病、炎症或阳萎在内的疾病和病症，其包括给药包含治疗或预防有效量的本发明的化合物或其药学可接受盐的组合物。

2.发明背景

Lyn激酶是非受体蛋白酪氨酸激酶src家族成员，主要表达于B淋巴样细胞和骨髓细胞中。参见例如Briggs SD，Lerner EC，Smithgall TE：Affinity Of Src Family Kinase SH3 Domains For HIV Nef In Vitro Does NotPredict Kinase Activation By Nef In Vivo.Biochemistry 39：489-495(2000)，该文献引入本文作为参考。Lyn参与缺乏内在酪氨酸激酶活性的细胞表面受体的信号转导。对于IL-6刺激的CD45+骨髓瘤细胞的增殖，Lyn激酶活性的激活是必需的。参见例如Ishikawa H，Tsuyama N，Abroun S，Liu S，LiFJ，Taniguchi O，Kawano MM：Requirements of src family kinase activityassociated with CD45 for myeloma cell proliferation by interleukin-6.Blood99：2172-2178(2002)，该文献引入本文作为参考。lyn和fyn与糖蛋白VI的富含脯氨酸的结构域的缔合调节细胞内信号转导。参见例如Suzuki-Inoue K，Tulasne D，Shen Y，Bori-Sanz T，Inoue O，Jung SM，Moroi M，Andrews RK，Berndt MC，Watson SP：Association of Fyn and Lyn with theproline-rich domain of glycoprotein VI regulates intracellular signaling.J.Biol.Chem.277：21561-21566(2002)，该文献引入本文作为参考。lyn/CD22/SHP-1途径在自身免疫中是重要的。参见例如Blasioli J，GoodnowCC：Lyn/CD22/SHP-1 and their importance in autoimmunity.Curr.Dir.Autoimmun.5：151-160(2002)，该文献引入本文作为参考。

已证明肥胖症、高脂血症和糖尿病在包括例如目前在西方社会造成相当高比例发病率的动脉粥样硬化性心血管疾病在内的多种病症中起诱因作用。一种被称为“X综合征”或“代谢综合征”的人病症表现为葡萄糖代谢缺陷(例如胰岛素抗药性)、血压升高(即高血压)和血脂失调(即血脂异常)。参见例如Reaven，1993，Annu.Rev.Med.44：121-131。

目前用于调节lyn激酶或控制升高的血糖水平的可商购的药物均没有调节血液中的脂质、脂蛋白、胰岛素和葡萄糖水平的通用效用。因此，很明显需要具有一种或多种这些效用的化合物。此外，明显需要开发更安全的药物，它们有效降低血清胆固醇、提高HDL血清水平、预防冠心病和/或治疗存在的疾病如动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病和受葡萄糖代谢和/或葡萄糖水平升高影响的其它疾病。

3.发明概述

本发明包括用于调节lyn激酶活性的药剂。具体而言，用于调节lyn激酶活性的药剂包括但不限于包含式I-VII的化合物的组合物和制剂。在示例性实施方案中，所述药剂上调lyn激酶的活性和/或表达。因此，令人惊讶地，本发明的化合物充当lyn激酶的激活剂或激动剂。因此，本发明的化合物支配胰岛素受体途径中的lyn激酶调节(即lyn激活具有胰岛素受体激活样活性)。