[发明专利]制备1＇－羟基－2＇－取代环己基氮杂环丁烷－2－酮化合物的方法

说明书

本发明属于杂环化学领域并涉及制备1’-羟基-2’-取代环己基氮杂环丁 烷-2-酮的新方法，其是在一族新型的全合成β-内酰胺抗生素碳青霉烯的合 成中重要的中间体。

C.Marchioro等在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1997，463-468中描 述了(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-4-[(1’R，2’S， 3’R)-1’，2’-环氧环己烷-3’-基]氮杂环丁烷-2-酮(以下称之为化合物1)的环 氧化物开环，其从商业上可获得的4-乙酰氧基氮杂环丁烷酮的衍生物起始， 在甲醇中用对甲苯磺酸单水合物作为催化剂以65％的收率产生 (3S)-3-((R)-1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4-((1R，2S，3S)-2-羟基-3- 甲氧基环己基)氮杂环丁烷-2-酮(以下称之为化合物2a)。所述的化合物 是在碳青霉烯合成中的一种重要的中间体。

D.Andreotti等在Bioorg.&Med.Chem.Lett.，Vo.6，No.16，pp. 2019-2024中描述了在没有催化剂时在2-氟乙醇溶剂中以21％收率从上述 化合物1制备(3S)-3-((R)-1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙 基)-4-((1R，2S，3S)-3-(2-氟乙氧基)-2羟基环己基)氮杂环丁烷-2-酮(以下称之 为化合物2f)及在3-羟基丙腈溶剂中以非常低的收率从上述化合物1制备 3-((1S，2S，3R)-3-((3S)-3((R)-1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4-氧代氮 杂环丁烷-基)-2-羟基环己基)丙腈(以下称之为化合物2h)，通过用硝酸铈 铵(IV)替代对甲苯磺酸作为酸性催化剂其收率提高到20％。

令人惊奇地，本发明人已经发现了一种制备通式2的各种1’-羟基-2’- 取代环己基氮杂环丁烷-2-酮的新方法

式2

其中

Y为O、S或NH；

R为氢或选自a)任选地被一或两个各自选自硝基、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羟基、三氟甲基和氰基的取代基所取代的苯基基团，b)1-或2-萘 基基团，和c)环氧乙烷基、吖丙啶基、pirolyl、咪唑基、吡唑基、呋喃基、 苯硫基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、氮杂 基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基和它们的氢化 类似物，未取代或任选地被一或两个各自选自硝基、亚硝基、氨基、亚胺 基、磺酰基、氯磺酰基、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷氧基 羰基、C₁-C₄烷硫基、C₁-C₄烷硫基羰基、羟基、三氟甲基、甲醛基 (carboxyaldehyde)或氰基基团的取代基所取代；或R₁(CH_m)_n-基团，其中n 为从1到11的整数，m为从1到2的整数且R₁为a)氢、卤素、羟基、 氰基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷氧基羰基、硝基、亚硝基、氨基、亚胺基、 磺酰基、氯磺酰基、C₁-C₄烷硫基、C₁-C₄烷硫基羰基，或b)C₁-C₆烷基、 C₂-C₆链烯基、C₃-C₇环烷基，任选地被一或两个各自选自卤素、羟基、氰 基、甲醛基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷氧基羰基、硝基、亚硝基、磺酰基、 氯磺酰基、C₁-C₄烷硫基、C₁-C₄烷硫基羰基基团的取代基所取代。