[发明专利]可用作蛋白激酶抑制剂的苯并咪唑

说明书

技术领域

本发明涉及蛋白激酶抑制剂化合物、含有这类化合物的组合物、制备这类化合物的方法和使用方法。更具体地说，这些化合物是FLT-3、PDK1和Aurora激酶的抑制剂，可用于治疗被这些激酶抑制剂减轻的疾病状态，例如癌症。

背景技术

Aurora蛋白是一族三种高度相关的丝氨酸/苏氨酸激酶(称为Aurora-A、-B和-C)，它们是通过细胞周期的有丝分裂期进展所必需的。具体而言，Aurora-A在中心体成熟和分离、有丝分裂纺锤体的形成和染色体的可靠分离中发挥决定性作用。Aurora-B是一种染色体信使蛋白，在调节染色体在中期平板上的排列、纺锤体装配检查点和胞质分裂的正确完成中发挥核心作用。

已经在一些人类癌症中观察到Aurora-A、Aurora-B或Aurora-C的过度表达，包括结肠直肠、卵巢、胃和侵袭性导管腺癌。

一些研究现已证明，人癌细胞系中Aurora-A或-B被siRNA、显性阴性或中和性抗体所减少或抑制破坏通过有丝分裂的进展，伴有4NDNA细胞的蓄积。在有些情况下，这之后是内加倍和细胞死亡。

FLT-3在造血和非造血细胞的维持、生长和发育中发挥重要作用[Scheijen，B，Griffin JD，Oncogene，2002，21，3314-3333 andReilly，JT，British Journal of Hema tology，2002，116，744-757]。FLT-3是一种受体酪氨酸激酶，它调节干细胞/早期祖代池的维持以及成熟淋巴样与髓样细胞的发育[Lyman，S，Jacobsen，S，Blood，1998，91，1101-1134]。

已经显示FLT-3在多种造血与非造血恶性肿瘤中发挥作用。诱导配体独立性FLT-3活化的突变已经在急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、肥大细胞病和胃肠基质肿瘤(GIST)中有牵连。除了活化性突变以外，过度表达的野生型FLT-3的配体依赖性(自分泌或副分泌)刺激也能够对恶性表型有作用[Scheijen，B，Griffin JD，Oncogene，2002，21，3314-3333]。

PDK1(3-磷酸肌醇-依赖性蛋白激酶-1)在介导很多不同的细胞事件中发挥关键作用，磷酸化发挥重要作用的关键调节蛋白，例如细胞存活、生长、增殖和葡萄糖调节[(Lawlor、M.A.等人，J.CellSci.，114，pp.2903-2910，2001)、(Lawlor、M.A.等人，EMBO J.，21，pp.3728-3738，2002)]。很多人类癌症、包括前列腺和NSCL的PDK1信号传导途径功能都升高了，由一些不同的遗传事件所导致，例如PTEN突变或某些关键调节蛋白的过度表达[(Graff，J.R.，ExpertOpin.Ther.Targets，6，pp.103-113，2002)，(Brognard，J.，等人，Cancer Res.，61，pp.3986-3997，2001)]。用指向PDK1的反义寡核苷酸转染PTEN阴性人癌细胞系(U87MG)，证明了PDK1抑制作为治疗癌症的机理。所致PDK1蛋白水平降低引起细胞增殖和存活的减少(Flynn，P.，等人，Curr.Biol.，10，pp.1439-1442，2000)。

蛋白激酶是治疗广泛人类疾病的新治疗剂的诱人和已证实的目标，治疗剂的实例包括Gleevec和Tarceva。Aurora、FLT-3和PDK1激酶尤其是诱人的，因为它们与大量人类癌症有关，并且它们在这些癌细胞的增殖中发挥作用。因此，对于抑制蛋白激酶的化合物存在需求。

发明内容

本发明提供化合物和其药学上可接受的组合物，它们可用作蛋白激酶的抑制剂，例如Aurora蛋白激酶(Aurora A，Aurora B，AuroraC)、FLT-3激酶和PDK1激酶。这些化合物具有式I：

或其药学上可接受的盐，其中Q、R¹和R²如下所定义。

这些化合物和其药学上可接受的组合物可用于治疗或预防多种疾病、疾患或病症，包括但不限于癌症和其他增殖性疾患。

由本发明所提供的化合物也可用于生物学与病理学现象中的激酶研究；由这类激酶介导的细胞内信号转导途径的研究；和新的激酶抑制剂的对比评价。

本发明也提供制备本发明化合物的方法。

发明详细内容

本发明涉及式I化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中