[发明专利]吡非尼酮与药物可接受的赋型剂的胶囊制剂

说明书

发明背景

发明领域

[0001]本发明主要涉及吡非尼酮、化学名称为5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的小药物分子。具体地说，本发明涉及一种包括药物可接受的赋型剂的吡非尼酮胶囊制剂。进一步提供使用这种胶囊制剂治疗纤维变性病症和由细胞因子介导的其他疾病的方法。

相关技术的描述

[0002]吡非尼酮是一种非肽的合成分子，分子量为185.23道尔顿。其化学元素被表达为C₁₂H₁₁NO，并且其结构是已知的。已经实现了吡非尼酮的合成。将吡非尼酮制备出来并临床评价为宽谱的抗纤维变性药物。吡非尼酮经由下列途径产生抗纤维变性性质：降低TNF-a的表达、降低PDGF的表达和降低胶原脂的表达。美国食品和药物部目前已经存档了若干吡非尼酮研究性新药申请(Investigational New DrugApplications)(INDs)。II期的人类研究正在进行中，或者最近已经完成了对肺部纤维变性、肾血管球硬化症和肝硬化的研究。也有使用吡非尼酮治疗良性前列腺肥大、肥大性瘢痕(瘢痕瘤)和风湿性关节炎的其他II期研究。

[0003]已知吡非尼酮的一个重要用途是为患有纤维变性病症，例如与Hermansky-Pudlak综合症(HPS)有关的肺部纤维变性和先天性肺部纤维变性(IPF)的病人提供治疗作用。吡非尼酮对于在与受伤组织有关的纤维变性症状中出现的过量瘢痕组织显示出预防或消除性的药理能力，所述受伤组织包括肺、皮肤、关节、肾、前列腺和肝。公开和未公开的基础和临床研究表明吡非尼酮可以安全地减缓或抑制纤维变性损伤的进展性扩大，除去预-存在的纤维变性损伤和预防组织损伤后形成新的纤维变性损伤。

[0004]人们认为吡非尼酮产生治疗作用的一个机理是调节细胞因子的作用。吡非尼酮是有效的纤维形成细胞因子和TNF-a抑制剂。很多文献中记载吡非尼酮抑制各种纤维形成细胞因子，例如TGF-β1、bFGF、PDGF和EGF的过量的生物合成或释放。Zhang S等人，Australian andNew England Journal Ophthalmology，26；S74-S76，1998。试验报告还显示吡非尼酮阻碍过量的TNF-a的合成和从巨噬细胞和其他细胞中的释放。Cain等人，International Journal Immunopharmacology，20：685-695(1998)。

[0005]作为一种还在研究的药物，吡非尼酮主要以片剂和胶囊形式进行口服。在临床试验和其他研究和试验中试验和采用了各种制剂。可以通过多种因素确定制剂的有效性，包括其含有的吡非尼酮的量、所用的药物可接受的赋型剂的种类和相对量以及目标病人的特征(例如，生理和遗传病症、疾病的预后和病人的人口统计学特征)。这些因素的变化导致病人的药物代谢动力学(PK)响应的变化。因此，通常需要能在病人体内引起希望的药物代谢动力学响应的有效的药物制剂，从而最优化吡非尼酮的治疗作用。

各种实施方案概述

[0006]因此，本发明的目的是提供能够产生有利的治疗作用的吡非尼酮药物制剂。相关的目的是提供能够在有需要的病人体内引起和维持希望的药物代谢动力学响应的吡非尼酮药物制剂。本发明的另一个目的是提供使用这种制剂治疗纤维变性病症和细胞因子介导的其他疾病的方法。

[0007]根据本发明，在一个实施方案中提供一种具有5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮(吡非尼酮)药物制剂的胶囊，其包含5-30％重量的药物可接受的赋型剂和70-95％重量的吡非尼酮。