[发明专利]4－氨基吡唑衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种在药物化合物的制备中可用作中间体的4-氨基吡唑衍生物的制备方法，涉及该方法中使用的某些化合物，并且涉及所述化合物的制备方法。

已知乙酰苯胺取代的吡唑-氨基喹唑啉化合物抑制一种或多种极光激酶(Aurora kinase)，该激酶是与人增殖性疾病有关的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(Adams等人，2001，Trends in Cell Biology.11(2)：49-54；Bischoff等人，1998，The EMBO Journal.17(11)：3052-3065；Adams等人，2001，Chromsoma.110(2)：65-74；以及Kimura等人，1999，Journal of BiologicalChemistry.274(11)：7334-40)。特别是，国际专利申请PCT/GB04/01614(公开号WO04/94410)公开了式(A)的化合物可用于治疗增殖性疾病如癌症。

WO04/94410中提供的X、R¹、R²、R³、R⁴、和R⁵的定义通过引用并入本文，但特别是X为-O-、-NH-或-N(C_1-4烷基)-，且R⁵任选地被芳基或杂芳基取代。这种化合物的具体例子是N-(3-氟苯基)-2-{4-[(6-甲氧基-7-{3-[甲基(丙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺、N-(2，3-二氟苯基)-2-[4-({7-甲氧基-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-4-基}氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺和2-(4-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-1基)-N-(2，3-二氟苯基)乙酰胺。这些化合物可以通过涉及式(B)的化合物与式(C)的化合物的反应的方法来制备：

其中L是合适的离去基团如氯、溴、SMe等，且R¹、R²、R³和R⁴如WO04/94410中所定义，其通过引用并入本文；

其中X和R⁵如WO04/94410所定义，其通过引用并入本文。该反应通常在盐酸的存在下在二氧杂环己烷中在惰性气氛下进行。

其中X是NH的式(C)的化合物可以通过两步法制备：如方案1所示，该方法包括将(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸(E)与R⁵NH₂偶联，然后将得到的(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺衍生物(D)还原：

方案1

(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸(E)经由4-硝基吡唑得到，后者是通过酸重排而从1-硝基吡唑得到的。不幸的是，1-硝基吡唑具有爆炸性，因此这种得到式(C)的途径对于在大规模工业生产方法中使用来说是不合适的。得到4-硝基吡唑的另一种已知途径使用硝基丙二醛钠，但是这种试剂也具有爆炸性。4-氨基吡唑及其衍生物已经使用高氯酸盐制备，但是这是另一种容易遭受热不稳定的试剂(Valiullin V.A，Ivakhnenko T.E.，DokladyChemistry 2004，399，214)。因此，需要另一种能够得到式(C)的化合物且不涉及使用爆炸性试剂的途径。

Dousson等人(Dousson C.B.，Heron N.M.，Hill G.B.，Synthesis.2005，No.11，1817-1821)先前已经通过使双六氟磷酸vinamidinium盐与官能化的脒缩合而在2-官能化的5-氨基嘧啶的合成中避免了有害前体的使用。在4-位上具有氮连接的杂环取代基的吡唑也已经从vinamidinium盐制备(Adams F.，Gompper R.，Kujath E.，Angewandte Chemie.1989，101，1043；以及Gupton J.T.，Hicks F.A.，Smith S.Q.，Main A.D.，Petrich S.A.，Wilkinson D.R.，Sikorski J.A.，Katritzky A.R.，Tetrahedron.1993，49，10205)。还需要另一种得到其中4-氨基基团未被取代的4-氨基吡唑衍生物的方法。幸运的是，我们已经能够提供一种式(C)的4-氨基吡唑衍生物的制备方法，其不涉及爆炸性试剂如1-硝基吡唑、硝基丙二醛钠或高氯酸盐的使用。