[发明专利]增强化疗的方法

说明书

相关申请

本申请要求2005年8月19日提交的美国临时申请序列号60/709,978，和2005 年11月8日提交的60/734,736的优先权。这些文献的内容均以其全文纳入本文作参 考。

技术领域

本发明属于治疗造血相关癌症的领域。更具体说，本发明涉及增强对这类疾病 化疗效果的方法。

背景技术

治疗造血相关癌症，如髓细胞白血病和淋巴系白血病常用的方法是进行一段时 间化疗来破坏与自身或同种异体来源的造血祖细胞移植相关的恶性细胞。认为该治 疗方案常不成功的原因是由于化疗不能完全清除恶性造血细胞或它们的前体细胞。 本发明通过将上述方案与能增强针对这些残留的恶性或前恶性细胞化疗效果的化合 物联用而改进了该方法。

可用于本发明方法中的化合物是CXCR4受体拮抗剂，它能阻止CXCR4受体与 细胞因子基质细胞衍生因子-1(SDF-1)发生相互作用。本领域知道有许多这类药物。 这类药物公开于，例如美国专利号5,021,409；6,001,826；5,583,131；5,698,546； 5,817,807和6,506,770中，均以其全文纳入本文作参考，和PCT公开的WO 92/16494； WO 93/12096；WO 95/18808；WO 00/02870；WO 00/56729；WO 01/44229；WO 02/22600；WO 02/22599；WO 02/34745，WO 03/055876；WO 04/091518和WO 04/093217中，也以其全文纳入本文作参考。

我们之前已经发现并在PCT公开的WO 02/58653中公开了某些CXCR4拮抗剂， 具体说，是AMD3100，具有增强白细胞数量的作用。我们还发现并在PCT公开的 WO 03/011277中公开了这些拮抗剂具有使祖细胞和/或干细胞从骨髓迁移到血液循 环中的作用。

看来趋化因子受体CXCR4及其天然配体SDF-1对造血过程至关重要(参见 Maekawa，T.等人，Internal Med.(2000)39：90-100；Nagasawa，T.等人， Int.J.Hematol.(2000)72：408-411)。例如，CXCR4或SDF-1基因敲除小鼠表现出 造血缺陷(Ma，Q.等人，Proc.Natl.Acad.Sci USA(1998)95：9448-9453)。看来SDF-1 能控制载有CXCR4受体的细胞定位和分化，这些细胞可以是干细胞(即，CD34+细 胞)或祖细胞(导致在对特定刺激反应中形成的的特定类型细胞集落)。