[发明专利]BAK缺陷型以及BAK和BAX缺陷型哺乳动物细胞中mRNA干扰酶诱导的凋亡的抑制

说明书

交叉参考相关申请

本申请要求标题为“NBK/BIK Regulates BAK-mediated ApoptosisInduced by Inhibition of Protein Synthesis”的美国临时申请60/817,273(2006年7月29日提交的)和标题为“Inhibition of mRNAinterferase-induced apoptosis in BAK-deficient and BAK-andBAX-deficient mammalian cells”的美国临时申请60/710,900(2005年8月24日提交的)的优先权的利益，所述临时申请的内容在此引用作为参考。

发明领域

本发明涉及mRNA干扰酶(interferase)诱导的哺乳动物细胞中的凋亡的调控。

发明背景

凋亡是从线虫至脊椎动物的生物中的遗传上协调和保守的细胞死亡过程(Adams，J.M.，Genes Dev.17：2481-2495(2003)；Danial，N.N.，和Korsmeyer，S.J.Cell 116：205-219.(2004))。其对于胚胎发育过程中复杂的多细胞组织的成功构建和对于成年生物中的正常细胞动态平衡(normal cellular homeostasis)的维持是必需的，而且也是消除由应激或病原体感染损伤的细胞所必需的(White，E.Cell Death Differ.13：1-7(2006))。凋亡调控的临界点受Bcl-2家族成员控制。Bcl-2蛋白家族可基于Bcl-2同源性(BHl-4)结构域的保守性分为三个不同的亚类：多结构域抗凋亡蛋白(Bcl-2、Bcl-X_L、Mcl-1、Bcl-W和Bfl-1/A1)、多结构域促凋亡蛋白(BAX和BAK)和BH3-only促凋亡蛋白(BID、BAD、BIM、PUMA、N0XA和NBK/BIK)((Adams，J.M.，Genes Dev.17：2481-2495(2003)；Danial，N.N.，和Korsmeyer，S.J.Cell 116：205-219.(2004)；Gelinas，C.，和White，E.Genes Dev.19：1263-1268(2005)；Willis，S.N.，和Adams，J.M.Curr.Opin.in Cell Biol.17：1-9(2005))。值得注意的是，BH3-only蛋白不能杀死缺少BAX和BAK的细胞，这表明BH3-only蛋白处于BAX和BAK的上游并且依赖于BAX和BAK(Zong，W.Y.，等人，Genes Dev.15：1481-1486(2001))。

促凋亡BH3-only蛋白是由细胞因子缺失、激活的癌基因、DNA损伤、化学疗法和γ辐射诱导的死亡的最上游的介体(Li，H.，等人，Cell 94：491-501(1998)；Luo，X.，等人，Cell 94：481-490.(1998))。BIM是紫杉烷反应的决定子(Bouillet，P.，等人，Science 286：1735-1738(1999)；.Tan，T.T，等人，Cancer Cell7：227-238(2005))，PUMA和NOXA是p53诱导的凋亡的中心介体(Jefferes，J.R.，等人，Cancer Cell 4：321-328(2003)；.Shibue，T，等人Genes Dev.17：2233-2238.(2003)；Villunger，等人，Science 302：1036-1038(2003))，BAD调节由生长因子/细胞因子信号转导介导的凋亡(Datta，S.R.，等人，Mol.Cell 6：41-51(2000)；Datta，S.R.等人Dev.Cell 3：631-643.(2002))。相反地，未详尽地表征特异性触发NBK/BIK介导的凋亡途径的细胞反应。