[发明专利]阿片受体拮抗剂的用途

说明书

本发明涉及阿片受体(opioid receptor)拮抗剂的新颖用途。更特别地，本发明涉及阿片受体拮抗剂用于制造局部组合物(其用于抑制人皮肤中的黑色素形成)的用途；包含阿片受体拮抗剂的局部的(特别是化妆品的)组合物，其用于抑制人皮肤中的黑色素形成；和美白人皮肤和/或治疗色素沉着疾病的方法，所述方法包括向需要这类治疗的人的合适皮肤区域局部施用有效量的阿片受体拮抗剂。

根据本发明，已经发现阿片受体(特别是μ-阿片受体)拮抗剂降低细胞内黑色素产生，从而可用于针对不期望的人皮肤色素沉着和/或用于治疗色素沉着疾病，特别是在局部应用(特别是用于化妆品目的的)的组合物中用作皮肤美白和晒黑预防。

这类化妆品目的可以是预防再着色、防护阳光或UV诱导的皮肤变黑和降低皮肤黑色素水平或增强皮肤漂白作用；对瑕疵作用。

根据本发明，阿片受体拮抗剂也可用于局部(特别是药物)组合物中用于治疗和预防色素沉着疾病，例如原发性着色过度疾病，所述疾病包括痣样的、先天性的或后天性的，如局部着色过度的疾病，其包括色素痣、雀斑(青少年雀斑，遗传特性；年龄斑；和咖啡牛乳色斑)和着色斑(晒斑、老年斑、老年雀斑、肝色斑)；和续发性着色过度疾病，其包括独立的皮肤病(separate dermatologic condition)后发生的疾病，包括痤疮；这类疾病通常发生于深肤色个体中并被称作炎症后色素沉着过度。

其它色素沉着过度的疾病包括砷剂黑变病和与Addison′s病相关的疾病；由神经纤维瘤病产生的雀斑或咖啡牛乳色斑；由黑色素细胞机能亢进引起的区域性或模式性色素沉着过度，例如在妊娠期间发生的自发性黑斑病或由雌激素孕酮避孕引起的次发性黑斑病。

根据本发明可以通过局部应用阿片受体拮抗剂来治疗或预防的疾病的其它实例包括：身体创伤后的色素沉着、湿疹样皮疹为红斑狼疮，和皮肤病如玫瑰糠疹、银屑病、疱疹样皮炎、固定的药疹、光照性皮炎和慢性单纯苔癣、花斑癣(在酵母型皮肤真菌的特异环境条件下，存在于正常皮肤上)和黑棘皮病(Acanthosis nigricans)；可由擦伤、烧伤、创伤、昆虫叮咬、皮炎和其它类似的小型固定色素损伤引起的炎症后色素沉着过度；Berloque色素沉着过度，其由来自酸橙(lime)和其它柑橘属水果外皮中的化学品光毒性引起，或由芹菜引起；和意外伤害(accidental)色素沉着过度，其可由损伤后光敏作用和瘢痕形成而引起。色素沉着疾病的其它例子包括由一些药物(包括氯喹、氯丙嗪、米诺环素和胺碘酮)引起的那些。过氧化苯酰、氟尿嘧啶和维甲酸可引起色素沉着过度；固定性药疹可由轻泻药、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、非甾体抗炎药物(NSAID)和四环素类中的酚酞引起。在某些形式的白斑病(如白癜风)中，如果受损的皮肤不能被再着色，则正常皮肤的残余区域被脱色而与全部皮肤的均匀白色分离。在所有这些疾病中，可以考虑根据本发明治疗。

特别地，阿片受体拮抗剂可以根据本发明使用，以降低免疫抑制(例如在UV照射后)、显示镇痛作用(例如在晒伤或皮肤刺激时)并减少脂肪产生，从而它们也可在痤疮和皮肤杂质的局部治疗中起作用。尽管对本发明地目的而言优选μ-阿片受体拮抗剂，但是也可使用与K-或δ-阿片受体选择性结合的拮抗剂，或与μ-和/或K-和/或δ-阿片受体非选择性结合的拮抗剂。

另一方面，本发明涉及鉴定可用于减少人皮肤中黑色素的试剂的方法，所述方法包括测定所述试剂抑制阿片受体(特别是μ-阿片受体)的活性。因此，本发明提供用于鉴定下述试剂的工具，所述试剂局部应用时减少细胞内黑色素产生，从而可以被用在局部组合物中达到上文公开的化妆品或治疗作用。测定试剂抑制阿片受体信号转导的活性的任何方法可以用于本发明该方面的目的，但是不限于这些方法。这类方法公开于例如J.Invest.Dermatol.111：297-311，1998；WO 2004/051264、WO 2004/038005、WO 2004/014310、WO 2004/005294、WO 03/101963和WO 02/098422中。

特别地，试剂抑制阿片受体的活性可以如下进一步测定：测量试剂导致人原始黑色素细胞(优选来自IV型皮肤)中总细胞内黑色素生产显著降低的效力。总细胞内黑色素生产降低至少20％被认为表示该试剂作为局部组合物应用时，用于抑制黑色素形成和用于皮肤美白的有用性。