[发明专利]制备无水阿立哌唑形式Ⅱ的方法

权利要求书

1.一种制备无水阿立哌唑形式II的方法，包括：将起始阿立哌唑在选自以下的溶剂中制成浆液：C₃-C₈酮、THF、乙腈、乙酸丁酯、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和IPA的混合物、水、乙醚(DEE)和丙酮；加热浆液；和从浆液中分离无水阿立哌唑形式II。

2.根据权利要求1的方法，进一步包括在加热之前，给浆液接种阿立哌唑形式II。

3.根据权利要求2的方法，其中用于接种的阿立哌唑形式II的量为起始阿立哌唑的重量的约0.05％～5％。

4.根据先前任一项权利要求的方法，其中起始阿立哌唑选自：晶体阿立哌唑形式XII、化合物2、形式C、无水物、水合物、溶剂化物及其混合物。

5.根据先前任一项权利要求的方法，其中溶剂为丙酮。

6.根据权利要求5的方法，其中丙酮与阿立哌唑的比例为每克起始阿立哌唑3∶1～约20∶1ml丙酮。

7.根据权利要求5的方法，其中丙酮与阿立哌唑的比例为每克起始阿立哌唑约3∶1～约6∶1ml丙酮。

8.根据先前任一项权利要求的方法，其中加热至约25℃～约50℃的温度。

9.根据先前任一项权利要求的方法，其中加热在约30℃～约50℃的温度下进行。

10.根据先前任一项权利要求的方法，进一步包括，在分离步骤之前保持浆液。

11.根据权利要求10的方法，其中将浆液保持至少1小时。

12.根据权利要求10和11中任一项的方法，其中将浆液保持约2小时～约22小时。

13.根据先前任一项权利要求的方法，其中分离是通过过滤浆液进行的。

14.根据先前任一项权利要求的方法，其中分离是通过从浆液中倾析溶剂进行的。

15.根据权利要求13和14中任一项的方法，进一步包括洗涤和干燥无水阿立哌唑形式II。

16.根据权利要求15的方法，其中在约30℃～约60℃的温度下，在减压下对无水阿立哌唑形式II进行干燥。

17.根据权利要求15和16中任一项的方法，其中在约40℃～约53℃的温度下，在减压下对无水阿立哌唑形式II进行干燥。

18.一种制备无水阿立哌唑形式II的方法，包括：提供阿立哌唑在选自以下的溶剂中的混合物：C₃-C₈酮、THF、乙腈、乙酸丁酯、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和IPA的混合物、水、乙醚(DEE)和丙酮；在约45℃～约回流温度的温度下加热混合物；将混合物冷却至约10℃～约-20℃的温度；保持约15分钟～约60小时，从而获得无水阿立哌唑形式II；分离无水阿立哌唑形式II；提供起始阿立哌唑在选自以下的溶剂中的浆液：C₃-C₈酮、THF、乙腈、乙酸丁酯、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和IPA的混合物、水、乙醚(DEE)；给浆液接种由混合物获得的无水阿立哌唑形式II；在约25℃～约50℃的温度下加热浆液；和分离阿立哌唑形式II。

19.根据权利要求18的方法，其中阿立哌唑是晶体阿立哌唑形式XII、化合物2、或者形式C或者无水物、水合物、溶剂化物及其混合物中的至少一种。

20.根据权利要求18和19中任一项的方法，其中溶剂为丙酮。

21.根据权利要求18、19和20中任一项的方法，其中将混合物加热到约56℃的温度。

22.根据权利要求18、19、20和21中任一项的方法，其中将混合物冷却到约4℃的温度。

23.根据权利要求18、19、20、21和22中任一项的方法，其中将冷却的混合物保持约15小时。

24.根据权利要求18、19、20、21、22和23中任一项的方法，其中用于接种的阿立哌唑形式II的量为起始阿立哌唑的重量的约0.05％～5％。