[发明专利]制备无水阿立哌唑形式Ⅱ的方法

说明书

相关申请

本申请要求2005年9月29日提交的美国临时申请系列号60/722,616；2005年10月12日提交的60/726,456；和2005年11月15日提交的60/737,092的权益，其在此引入作为参考。

发明领域

本发明包括制备无水阿立哌唑形式II的方法。

发明背景

精神分裂症是中枢神经系统中由多巴胺能神经系统的过度神经传递活性引起的最常见的精神异常类型。已经开发了多种用于治疗精神分裂症的阻断多巴胺能受体在中枢神经系统中神经传递的药物。开发的药物中包括吩噻嗪型化合物(比如氯丙嗪)、丙基苯基甲酮型化合物(比如氟哌啶醇)和苯甲酰胺型化合物(比如舒必利)。这些药物改良精神分裂症严重期间的所谓阳性症状，比如幻觉、错觉和激动。然而，多种用于治疗精神分裂症的药物并不能有效地改善慢性精神分裂症期间观察到的所谓阴性症状，比如情感淡漠、情感抑郁症和思想迟钝。当前使用的药物通过阻断多巴胺能受体在纹状体中的神经传递而产生不期望的副作用，比如静坐不能、肌张力障碍、帕金森氏运动障碍和后期运动障碍。特别期望同时改良精神分裂症的阴性和阳性症状但是降低精神分裂症的不期望副作用的药物。

阿立哌唑是对多巴胺D₂和D₃、血清素5-HT_1A和5-HT_2A受体表现出高亲和性；对多巴胺D₄、血清素5-HT_2C和5-HT₇、α1-肾上腺素和组织胺H₁受体表现出中等亲和性；和对血清素再摄取位置表现出中等亲和性的抗精神病药物。阿立哌唑对胆碱能毒蕈碱受体不具有明显的亲和性。阿立哌唑的作用机制，正如对精神分裂症具有效力的其它药物一样，是未知的。然而，已经提出，阿立哌唑的效力通过对D₂和5-HT_1A受体的部分激动剂活性和对5-HT_2A受体的拮抗剂活性的组合进行介导。

美国专利号5,006,528和日本专利Kokai No.02-191256中公开，阿立哌唑的酸酐晶体一般是通过在乙醇中重结晶酸酐阿立哌唑和在80℃的温度下加热阿立哌唑水合物而进行制造的。

第四届日-韩关于分离工艺的讨论会(1996年10月6-8日)的会议记录公开，阿立哌唑酸酐晶体可以以类型-I和类型-II晶体存在。根据该参考文献，类型-I阿立哌唑晶体可以通过在乙醇溶液中重结晶阿立哌唑或者通过在80℃下加热阿立哌唑水合物进行制备。类型-II阿立哌唑晶体可以通过在130℃～140℃下加热类型-I晶体15小时得到制备。该方法并不易于用于酸酐阿立哌唑的工业规模制备。

PCT公开WO 03/26659公开了无水阿立哌唑类型I和结晶形式A、B、C、D、E、F和G的制备。阿立哌唑形式C的粉末X射线衍射谱在12.6°、13.7°、15.4°、18.1°、19.0°、20.6°、23.5°和26.4°的2θ处具有特征峰。一般地，制备结晶形式的方法包括加热无水阿立哌唑的晶体。然而，该方法是繁琐的，因为它需要无水阿立哌唑的晶体作为原料。该方法可以包括干燥阿立哌唑，或者如果干燥导致晶体从一种结晶形式转化为另一种结晶形式，可以包括加热阿立哌唑，加热可能影响结晶形式分布和/或晶体纯度。

本发明方法提供一致和可重复地生产形式II，从而增加制备药物制剂领域熟练技术人员可以获得的结晶形式供应。

发明概述

本发明的一种实施方案包括制备无水阿立哌唑形式II的方法，包括在选自以下的溶剂中将阿立哌唑制成浆液：C₃-C₈酮、THF、乙腈、乙酸丁酯、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和IPA的混合物、水、乙醚(DEE)和丙酮；加热该浆液；和从浆液中分离无水阿立哌唑形式II。任选地，该方法可以进一步包括，在加热步骤之前，给浆液接种阿立哌唑形式II。

本发明的另一实施方案包括制备无水阿立哌唑形式II的方法，包括提供阿立哌唑在丙酮中的混合物；在约56℃的温度下加热上述混合物；将混合物冷却至室温；在约4℃的温度下保持混合物约15小时，从而获得无水阿立哌唑形式II；提供初始阿立哌唑的丙酮浆液；给浆液接种由混合物中获得的无水阿立哌唑形式II；在约25℃～约50℃的温度下加热浆液；和分离阿立哌唑形式II。