[发明专利]无定形依发韦仑及其生产

说明书

相关申请的引用

本申请要求2005年7月28日提交的美国专利申请No.60/703,374的权益，该申请的内容在此经引用而并入。

发明背景

本发明涉及含有无定形依发韦仑的组合物以及生产无定形依发韦仑的方法。更具体的，本发明涉及一种组合物以及使用至少一种增溶聚合物来制备无定形依发韦仑的方法。根据一种实施方案，依发韦仑溶解于含有聚合物的溶剂中。在另一种实施方案中，对聚合物使用了溶剂/非溶剂共混物。无定形依发韦仑产品可通过任何适合组合物的方法生产。必要时，可从组合物中除去溶剂，得到无定形依发韦仑产品。对本发明的进一步延伸是，依发韦仑-聚合物-溶剂(或溶剂/非溶剂共混物)经喷雾干燥生成依发韦仑，这种形式的依发韦仑显示出提高的生物利用度。生物强化的依发韦仑组合物可通过除喷雾干燥以外的本领域技术人员知道的方法制备。这些方法包括但不限于：熔融挤出、喷雾凝结、造粒和冷冻干燥。根据本发明的特别实施方案，很大比例的依发韦仑是以无定形状态提供的。根据一些实施方案，依发韦仑几乎完全转化为无定形状态。在本发明的一种优选的实施方案中，依发韦仑完全转化为无定形状态。

依发韦仑是(S)-6-氯-4-(环丙乙炔)-1，4-二氢-4-(三氟甲基)-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮。它是一种苯并噁嗪酮，用作HIV-1逆转录酶(NNRTI)的非核苷抑制剂，并可与其他抗逆转录病毒制剂联合使用以治疗儿童和成人的HIV-1感染。依发韦仑的合成方法在美国专利5,519,021、5,663,169、5,665,720和5,811,423中作了披露，这些专利公开的内容经引用而并入。

目前可获得的依发韦仑的剂型含有50mg、100mg、200mg和600mg的活性成分。这些剂型含有微晶形式的依发韦仑以及一种或多种促进片剂碎裂和溶解的崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠。如在WO99/64405中所描述的，结晶依发韦仑存在几种物理形式，它们可通过粉末X-射线衍射(PXRD)和差示扫描量热法(DSC)表征。

期望提供与化合物的结晶形式相比显示出提高的生物利用度的依发韦仑的生产方法。通过将结晶依发韦仑的相当大一部分转化为无定形态，其水溶性和生物利用度得到了提高。此外，以无定形固体形式存在的依发韦仑可有助于活性成分和最终产品的生产，并可使用剂量减少的剂型。并且，通过对含有依发韦仑的颗粒的性质进行选择性定制，为制药生产和药物递送提供很具吸引力的机会。由于形态直接影响本体粉末的性质，例如密度、残余溶剂含量和流动性，因此单个颗粒的形态在此扮演着中心角色。此外，那些改变颗粒形状和内部结构的技术会深刻影响药物代谢动力学性质，例如药物释放速率、溶解度和生物利用度。因此，对颗粒形态进行设计的能力将对生产过程和产品的属性具有明显的关联性。

发明内容

本发明提供了一种组合物和生产无定形依发韦仑的方法。在本发明的一些实施方案中提供了包含固体依发韦仑分散物和至少一种增溶聚合物的组合物，其中，分散物中的依发韦仑基本上是无定形的。这里所披露的发明一方面描述了从结晶依发韦仑到无定形态的转化。产生这种转化的一种方法是通过溶剂喷雾干燥。其他可完成该转化的技术包括但不限于：溶剂闪蒸、熔融-凝结喷雾、冷冻干燥和熔融-挤出。这些方法可使用单一的增溶聚合物或聚合物的共混物。依发韦仑转化为无定形的程度取决于多种因素，包括但不限于聚合物的类型和用量以及工艺条件。根据本发明的一些方面，可使用单一有机溶剂、溶剂共混物或溶剂-非溶剂共混物。

在一方面，本发明涉及包含无定形依发韦仑的喷雾干燥的粉末或颗粒产品。此外，按一些实施方案生产出的粉末比用传统方法制备的粉末具有较低的残余溶剂含量和较高的振实密度，这是由于颗粒形态和尺寸上的改变所引起。当用于制药产品的生产时，聚合物体系不仅可被用来改变颗粒的形态，而且也可改变活性物的药物代谢动力学性质。