[发明专利]一水合4－(4－溴－2－氟苯胺基)－6－甲氧基－7－(1－甲基哌啶－4－基甲氧基)喹唑啉

说明书

本发明涉及ZD6474的新型形式。更具体地，本发明涉及一水合ZD6474，涉及一水合ZD6474的制备方法，涉及包含一水合ZD6474作为活性成分的药物组合物，涉及一水合ZD6474用于制造在温血动物(如人类)体内产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的药物的用途，还涉及一水合ZD6474在治疗温血动物(如人类)体内与血管生成和/或提高的血管渗透性相关的疾病(如癌症)的方法中的用途。

正常的血管生成在包括胚胎发育、伤口愈合和女性生殖功能的几个部分在内的多种过程中起到重要作用。不需要的或病理性的血管生成与疾病状态相关，这类疾病包括糖尿病性视网膜病、银屑病、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样化、卡波济肉瘤(Kaposi′s sarcoma)和血管瘤(Fan等人，1995，Trends Pharmacol.Sci.16：57-66；Folkman，1995，NatureMedicine 1：27-31)。血管渗透性的改变被认为在正常和病理性生理过程中起到一定作用(Cullinan-Bove等人，1993，Endocrinology 133：829-837；Senger等人，1993，Cancer and Metastasis Reviews，12：303-324)。已经确定出具有体外内皮细胞生长促进活性的几种多肽，包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF & bFGF)及血管内皮生长因子(VEGF)。由于其受体的有限表达，与FGF相比，VEGF的生长因子活性对内皮细胞具有相对特异性。近来证据表明VEGF是正常血管生成和病理性血管生成(Jakeman等人，1993，Endocrinology，133：848-859；Kolch等人，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36：139-155)以及血管渗透性(Connolly等人，1989，J.Biol.Chem.264：20017-20024)的重要刺激物。通过VEGF与抗体的螯合的VEGF拮抗作用可导致抑制肿瘤生长(Kim等人，1993，Nature 362：841-844)。

受体酪氨酸激酶(RTK)在生物化学信号跨越细胞质膜的传递过程中是重要的。这些跨膜分子的特征在于由通过质膜中的片段连接到细胞内酪氨酸激酶区域上的细胞外配体结合区域组成。配体与受体结合导致刺激与受体相关的酪氨酸激酶活性，这导致受体和其它细胞内分子上的酪氨酸残基的磷酸化。酪氨酸磷酸化的这些改变引发信号级联，导致各种细胞响应。迄今为止，已经识别出由氨基酸序列同源性确定的至少19种显著不同的RTK亚类。这些亚类之一目前由fms样酪氨酸激酶受体Flt-1、含激酶插入区域的受体KDR(也称为Flk-1)和另一种fms样酪氨酸激酶受体Flt-4组成。这些相关RTK、Flt-1和KDR中的两种已显示出以高亲合力结合VEGF(De Vries等人，1992，Science 255：989-991；Terman等人，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，187：1579-1586)。VEGF与在异种细胞中表达的这些受体的结合与细胞蛋白的酪氨酸磷酸化状况的变化和钙通量的变化相关。